Sergei Karpovich ist der Kopf einer international arbeitenden Verbrecherorganisation, die ihr Geld mit Frauenhandel und Kinderprostitution verdient. Die beiden Polizisten Kate Morozov und Bill Meehan wollen dem Gangsterboss das Handwerk legen, aber Beweise sind kaum vorhanden. Als sie eines von Karpovichs Bordellen stürmen, in dem auch die Tschechin Helena festgehalten wurde, glauben die Gesetzeshüter endlich einen Durchbruch erreicht zu haben. Doch die junge Frau will nicht kooperieren, aus Angst Karpovich könnte ihrer kleinen Tochter etwas antun.

In einer nahen Zukunft hat ein über Jahre andauernder, interstellarer Krieg zwischen verschiedenen Alienrassen und der Menschheit das Erscheinungsbild der Erde, wie wir sie kennen, für immer verändert. Langsam beginnen sich die Überlebenden beider Seiten von den verheerenden Folgen zu erholen. Durch verwüstete, lebensfeindliche Landschaften wandert der mysteriöse Nolan. Das Schicksal führt ihn nach St. Louis, das er im ersten Moment nicht wiedererkennt. Bis auf den Gateway Torbogen wurde seine ehemalige Heimat komplett zerstört und auf ihren Trümmern eine neue Stadt errichtet. Defiance ist ein Zufluchtsort für Aliens und Menschen gleichermaßen, die nun lernen müssen, neben- und miteinander zu leben - ein alles andere als leichtes Unterfangen. So ist es an Bürgermeisterin Amanda, den noch jungen Frieden und die Ordnung in Defiance zu erhalten. Fest entschlossen tut sie alles dafür, der Stadt und ihren Bewohnern beim Wiederaufbau zu helfen und sie zugleich vor äußeren Bedrohungen zu schützen.