Die 13-jährige Luli hat ihr Kleinstadt-Leben zwischen dem ständig besoffenen Vater und der überforderten Mutter satt. Sie reißt aus und macht sich auf den Weg nach Las Vegas. Bewaffnet mit einem 45-er Revolver und etwas Taschengeld geht es per Anhalter nach Westen. Auf ihrer Reise trifft sie den Cowboy Eddie und die Kokserin Glenda...findet sie in Las Vegas wirklich was sie sucht?

Die Frage lautet: Was werden die Menschen tun, wie werden sie sich fühlen, wenn der Weltuntergang unmittelbar bevorsteht? Dodge klammert sich zunächst an seinen üblichen Alltag. Als er einen mit Verspätung fehlgeleiteten Brief von seiner alten Highschool-Flamme Olivia, der Liebe seines Lebens, erhält, steht für ihn fest, dass er sich sofort auf den Weg zu ihr machen muss. Den Brief hatte ihm seine Nachbarin Penny, die ihr Leben in vollen Zügen genießt und nichts allzu ernst nimmt, überreicht, aber jetzt beschließt, die letzten Tage vor dem Weltuntergang im Kreise ihrer Familie zu verbringen. Die beiden ungleichen Reisegefährten machen sich auf den Weg. Es beginnt ein Roadtrip voller bizarrer, tragischer und komischer Begegnungen, bei dem die beiden feststellen, dass sie viel gemein haben, und dass es manchmal nicht mehr braucht als einen guten Freund - und vielleicht ein kleines bisschen mehr... insbesondere, wenn die Welt untergeht.

Der Drehbuchautor Charlie Kaufman wird von Selbstzweifeln geplagt. Als er den Auftrag annimmt, den auf Tatsachen basierenden Roman "Der Orchideendieb" zu adaptieren, ist er echt überfordert - und kommt auch mit der Roman-Autorin Susan Orlean nicht klar. Zu allem Übel nistet sich auch noch sein Zwillingsbruder Donald bei ihm zu Hause ein. Begeistert versucht Donald, seinem Bruder nachzueifern und schüttelt mal eben ein Skript über einen Serienkiller mit multipler Persönlichkeit aus dem Ärmel. Zudem hat sein Bruder auch noch regelmäßig Sex, während Charlie nicht einmal ein erstes Date gelingt. Eines Tages jedoch hat Charlie eine folgenreiche Inspiration. Er bricht die goldene Regel Er wird sein eigenes Dilemma als Rahmenhandlung in das Drehbuch einbauen! Damit setzt Charlie unbeabsichtigt eine Kettenreaktion von Ereignissen in Gang, die das Leben aller Beteiligten auf verrückt-verwirrende Weise miteinander verknotet.

In der sonnigen Bay Area San Franciscos beginnt 1968 eine grausame Mordserie. Der unbekannte Killer lauert verliebten Pärchen auf und bringt sie um. Anschließend führt er Polizei und Presse mit kryptischen Briefen, in denen er sich Zodiac nennt und seiner Untaten brüstet, an der Nase herum. Zeitungsreporter und Fahnder aus vier Distrikten suchen nach dem Mörder. Als ein Teenager seine Attacken überlebt und ihn als weiß Maskierten beschreibt, bricht Panik in der Stadt aus. Der unlösbare Fall wird bald zur Obsession für die vier Detectives.