US-Air-Force-Offizier Thomas Egan war einst ein Pilot mit großen Ambitionen. Heute jedoch verbringt er seinen beruflichen Alltag vor einem Computerbildschirm und entfacht per bequemen Knopfdruck Tod und Verderben tausende von Kilometern entfernt. Das ist die Realität des modernen Krieges gegen den Terror, denn Thomas steuert Kampfdrohnen im Nahen Osten. Ein Job, der ihn nicht glücklich macht, schließlich will er lieber selbst in der Luft sein und einen Jet fliegen. Seine Frustration mündet immer öfter im Alkoholrausch und seine Frau Molly und seine Kinder sind in der ganzen Situation die wahren Leidtragenden. Als Thomas dann eines Tages im Auftrag des CIA ein fragwürdiges Ziel ausschalten soll, gerät er in einen schweren moralischen Konflikt, der ihn an seiner Mission zweifeln lässt.

Flugkapitän Whip Whitaker gerät mit seinem Jet in Turbulenzen, verhindert aber dank einem tollkühnen Manöver einen Totalcrash. Zwar sind einige Opfer zu beklagen, doch das Gros der Passagiere überlebt die Notlandung. Dumm nur, dass der heldenhafte Pilot kurz vor dem Start Alkohol und Kokain konsumiert hatte, sich deswegen vor einem Sicherheitsausschuss verantworten und sein Leben neu regeln muss.

Maria Puerta will den mysteriösen Tod ihres Sohnes klären. Dabei gerät sie in die Fänge eines korrupten Pharmaunternehmens, das den Vorfall, der im Zusammenhang mit der illegalen Erprobung von biologischen Waffen steht, vertuschen will. Sie sucht Hilfe bei ihrer Freundin Leonie, deren Vater, der kanadische Premierminister, zurzeit den Vorsitz bei einem entscheidenden G8-Treffen hat. Die Situation eskaliert, und auf dem Gipfeltreffen werden todbringende Pockenviren freigesetzt. Ein Wettlauf gegen die Zeit beginnt.

Der Film hat keine Handlung im klassischen Sinn und ist nicht chronologisch aufgebaut. Er zeigt in sechs verschiedenen Handlungssträngen Figuren, anhand derer Facetten aus dem Leben von Bob Dylan dargestellt werden. Die Episoden wandeln zwischen realen, verbürgten Szenen und philosophischen, abstrakten Metabetrachtungen. Unter anderem wird gezeigt, wie Dylan im Jahr 1965 anfängt, die elektrische Gitarre Fender Stratocaster zu benutzen (anhand der filmischen Figur Jude Quinn). Außerdem wird in Anlehnung an den Western Pat Garrett jagt Billy the Kid, zu dem Dylan den Soundtrack schrieb, Richard Gere als Billy the Kid gezeigt (als Parallele zu dem älteren Bob Dylan), der anfangs nur ein ruhiges Leben führen will und dann in einer Art Comeback seinen alten Widersacher Pat Garret ein letztes mal überlistet.

Die seit 20 Jahren verheiratete Jessie hat gerade ihre Tochter eingeschult, und fühlt sich nun einsam und lustlos. Als sie ein Anruf aus ihrer Heimat erreicht, kehrt sie auf die wunderschöne Insel zurrück, auf der sie aufgewachsen ist. Während sie sich dort um ihre verwirrte Mutter kümmern muss, lernt sie einen Benediktinermönch kennen, zu dem sie sich hingezogen fühlt.