Harry Sanborn ist der ewige Junggeselle, der grundsätzlich nur mit Frauen unter 30 ausgeht. Mit seiner neuesten Flamme Marin will er ein romantisches Wochenende im Strandhaus ihrer Mutter auf Long Island verbringen - doch plötzliche Schmerzen in der Brust torpedieren Harrys Plan. Marins Mutter Erica Barry, eine erfolgreiche, geschiedene Theraterautorin, ist alles andere als begeistert, als sie Harry gesund pflegen soll. Aber als die beiden allein sind, staunt Harry nicht schlecht: Erstmals fühlt er sich zu einer Frau hingezogen, die altersmäßig zu ihm passt. Und obwohl Eriva Harry zunächst vehement abgelehnt hat, entdeckt auch sie die Liebe neu. Das Techtelmechtel der beiden bleibt allerdings nicht ungestört, denn auch Harrys charmanter, jugendlicher Arzt Julian Mercer macht Erica den Hof...

Harry nervt Sally und Sally nervt Harry. Das war während ihrer gemeinsamen unfreiwilligen 18-Stunden-Fahrt nach New York so, und bleibt auch so fünf Jahre später, als sie sich zufällig im Flugzeug treffen. Weitere fünf Jahre später - beide im Beziehungsfrust - tritt das ungleiche Paar mehr aus Not den Gegenbeweis für Harrys Lieblingsthese an: "Männer und Frauen können nie Freunde sein - der Sex kommt ihnen immer in die Quere." Und wie in jeder guten Komödie merken die beiden als allerletzte, dass sie im Grunde füreinander geschaffen sind.