Im New York der 1960er Jahre, noch vor der amerikanischen Bürgerrechtsbewegung, hält sich Tony Lip als Türsteher in der Bronx über Wasser. Als der gutherzige, nicht sonderlich gebildete Italo-Amerikaner den Auftrag bekommt, einen sogenannten Dr. Don Shirley in die Südstaaten zu fahren, denkt er sich nicht viel dabei. Shirley aber ist einer der weltbesten Jazz-Pianisten und wortgewandt wie ein Dichter. Er plant eine Konzerttour von New York bis in den konservativen Süden, wo die Rassentrennung noch immer gelebt wird. Um allfälligen rassistischen Angriffen auszuweichen, halten sich die zwei unterschiedlichen Männer an das "Negro Motorist Green Book", einen jährlich erscheinenden Reiseführer für die schwarze Bevölkerung, mit Tipps zu Motels, Restaurants und Tankstellen... Green Book ist die mit viel Humor inszenierte Geschichte einer aussergewöhnlichen Freundschaft, die sich über die Grenzen von Rasse, Bildung und Klasse hinwegsetzt.

Als er seiner Freundin Loretta Lassiter (Renée Zellweger) verspricht, ihren Sohn Mike (Gabriel Basso) vor dem Gefängnis zu bewahren, nimmt Strafverteidiger Richard Ramsay (Keanu Reeves), entgegen seiner Überzeugung, einen sehr persönlichen Fall an. Mike wird beschuldigt, seinen Vater Boone (Jim Belushi) ermordet zu haben. Er hat die Tat sogar gestanden, spricht aber mittlerweile kein Wort mehr - auch nicht mit seinem Anwalt. Doch während des Verfahrens kommen neue Details über Boone ans Licht und es stellt sich schnell heraus, dass fast alle Zeugen etwas zu verheimlichen haben. Das nutzt Ramsay aus, um einen Freispruch für seinen Klienten zu erwirken, denn darum allein geht es ihm. Unterdessen stellt seine Assistentin Janelle (Gugu Mbatha-Raw) weitere Nachforschungen an und erhebt einen ungeheuren Verdacht.

Als er seiner Freundin Loretta Lassiter (Renée Zellweger) verspricht, ihren Sohn Mike (Gabriel Basso) vor dem Gefängnis zu bewahren, nimmt Strafverteidiger Richard Ramsay (Keanu Reeves), entgegen seiner Überzeugung, einen sehr persönlichen Fall an. Mike wird beschuldigt, seinen Vater Boone (Jim Belushi) ermordet zu haben. Er hat die Tat sogar gestanden, spricht aber mittlerweile kein Wort mehr - auch nicht mit seinem Anwalt. Doch während des Verfahrens kommen neue Details über Boone ans Licht und es stellt sich schnell heraus, dass fast alle Zeugen etwas zu verheimlichen haben. Das nutzt Ramsay aus, um einen Freispruch für seinen Klienten zu erwirken, denn darum allein geht es ihm. Unterdessen stellt seine Assistentin Janelle (Gugu Mbatha-Raw) weitere Nachforschungen an und erhebt einen ungeheuren Verdacht.

Der junge Dennis Nash schuftet Tag für Tag auf dem Bau, um für seine Mutter Lynn und Sohn Connor zu sorgen und beiden ein Dach über den Kopf zu bieten. Doch dann geschieht das Schreckliche: Dennis versäumt es, rechtzeitig die fälligen Raten fürs Eigenheim zu bezahlen und steht mit einem Schlag auf der Straße. Ehe er mit der Wimper zucken kann, ist bereits der skrupellose Börsenmakler Rick Carver zur Stelle und lässt das Haus räumen. Dennis ist verzweifelt, als ihm der Fiesling unerwartet ein verlockendes und gut bezahltes Jobangebot unterbreitet: Er soll selbst beim Rauswurf von zahlungsunfähigen Familien zur Stelle sein. Notgedrungen nimmt Dennis das Angebot an und wird zusehends in dubiose Geschäfte verwickelt, die darin münden, dass er Geld veruntreut und die übrigen Hausbewohner rauswirft. Bald schon plagt ihn das schlechte Gewissen, aber ein Entkommen aus dem Geschäft mit dem Teufel scheint unmöglich.

Solomon Northup ist ein freier Afro-Amerikaner, der in New York als freier Tischler arbeitet. Seine wahre Leidenschaft ist allerdings die Musik, und als zwei vorgebliche Zirkus-Betreiber ihn in Washington DC als Musiker engagieren wollen, wirft er seine Bedenken über Bord. Wenig später findet sich Salomon seiner Identität beraubt in Louisiana wieder, wo er als Sklave arbeiten muss. Sollte er je seinen wahren Namen und seinen Status als freier Mann erwähnen, so sagten sie ihm, werde er sterben. In den folgenden 12 Jahren wechselt er mehrmals den Besitzer, und damit auch oft die Beschäftigung und die Art, wie er behandelt wird. Hoffnung blüht erst auf, als er auf der Plantage von Edwin Epps den weißen Tischler Samuel Bass kennenlernt. Ihm vertraut er eine Nachricht an seine Familie an, welche in New York einen befreundeten Anwalt engagiert, um Solomon nach zwölf Jahren als Sklave endlich zu befreien und nach Hause zu bringen.