Die junge Musikerin Greta sucht in New York ihr Glück. Während sie an ihrer Musikkarriere arbeitet, verlässt sie ihr langjähriger Freund wegen einer erfolgversprechenden Solo-Karriere als Musiker. Für Gretta bricht eine Welt zusammen, bis sie ein Musikproduzent entdeckt.

Die junge Musikerin Greta sucht in New York ihr Glück. Während sie an ihrer Musikkarriere arbeitet, verlässt sie ihr langjähriger Freund wegen einer erfolgversprechenden Solo-Karriere als Musiker. Für Gretta bricht eine Welt zusammen, bis sie ein Musikproduzent entdeckt.

Die New Yorker Highschool-Schülerin Lisa Cohen (Anna Paquin) lenkt nach dem Shoppen an der Upper East Side den Busfahrer Maretti (Mark Ruffalo) mit einem harmlosen Flirt so ab, dass es zu einem Unfall kommt. Die 17-Jährige ist sich sicher, dass sie der Auslöser für die Tragödie war, die einer Frau das Leben gekostet hat. Um den Busfahrer zu schützen, den sie für unschuldig hält, weil sie ihn ja abgelenkt hat, lügt sie in ihrer Zeugenaussage und sagt, dass die Tote über eine rote Ampel gegangen sei. In der Schule diskutiert sie über Terrorismus und Politik und flirtet mit ihrem Mathelehrer Aaron Caije (Matt Damon). Innerlich von ihrer Frustration zerrissen, quält sie zusehends ihre Familie, ihre Freunde, ihre Lehrer und vor allem sich selbst emotional. Ihr wird klar, dass sich ihr jugendlicher Idealismus nicht mit der harten Realität der Erwachsenenwelt vereinbaren lässt.

1954 soll der U.S. Marshall Teddy Daniels das Verschwinden eines Patienten aus dem Bostoner Shutter Island Ashecliffe Hospital aufklären. Er hat sich aus persönlichen Gründen um diesen Auftrag bemüht, aber schon bald muss er sich fragen, ob er nicht durch die Ärzte manipuliert wurde, deren Methoden von unethisch über illegal bis skrupellos gehen. Teddys scharfsinnige Ermittlungsmethoden führen rasch zu einer vielversprechenden Spur, aber das Hospital verweigert ihm Zugriff auf Informationen, die den Fall erhellen könnten. Als ein Hurrikan die Verbindung zum Festland unterbricht, "entkommen" weitere gefährliche Kriminelle in dem Chaos und die verwirrenden Hinweise mehren sich, so dass Teddy an allem zu zweifeln beginnt - seinem Gedächtnis, seinem Partner und sogar seinem eigenen Verstand.

Das harte Gesetz der Straße regiert in South Boston. Diebstahl, Raubüberfälle, Drogenhandel, Schutzgelderpressung sind der Alltag, in den die Kumpel Paulie und Brian von Kindheit an hinein wachsen. Aus kleinen Gefälligkeiten für den lokalen Boss werden immer größere "Jobs", bis die erwachsenen Kleinganoven schließlich für fünf Jahre hinter Gittern landen.

Carl und Joline sind frisch verheiratet - doch nach 567 Ehetagen verschwindet Carl über Nacht! Versprechen muss man halten, davon ist seine bildhübsche New Yorker Gattin überzeugt, und entschlossen, Carl an sein Ehegelöbnis zu erinnern, reist sie ihm bis nach El Paso hinterher. Hier lernt sie Carls heiße Latino-Geliebte Carmen kennen, doch das ändert nichts an Jolines Plan, ihren Mann zurückzuerobern. Der gut aussehende Nachbar Neil sorgt für zusätzliche Gefühlsverwirrung ...

Ohne jede Erklärung oder Vorwarnung bricht eine rätselhafte Epidemie aus - und schon bald wird klar, dass es sich um ein hochansteckendes Phänomen handelt: Eine grausige Blindheit taucht die Betroffenen in ein immerwährendes weißes Meer aus Licht, in dem nichts zu erkennen ist. Die Behörden reagieren rigoros und bringen schon bald die ersten, vereinzelten Erkrankten in eine abgelegene ehemalige Irrenanstalt. Zunächst ist die Gruppe der Insassen klein, unter ihnen befinden sich ein Augenarzt mit seiner Ehefrau. Die Frau des Arztes hat ihr Augenlicht aus irgend einem Grund noch nicht verloren und kann so vorsichtig Hilfestellung geben für die hilflosen Mitinsassen. Doch schon bald wird die Menge an Neuankömmlingen immer größer, die räumliche Kapazität wird allmählich gesprengt und auch sonst scheint die Organisation langsam im Chaos zu versinken. Innerhalb der Quarantäneanstalt kommt es zu immer grausameren Auswüchsen von Verzweiflung, Angst, Gier und Lust ...

In der sonnigen Bay Area San Franciscos beginnt 1968 eine grausame Mordserie. Der unbekannte Killer lauert verliebten Pärchen auf und bringt sie um. Anschließend führt er Polizei und Presse mit kryptischen Briefen, in denen er sich Zodiac nennt und seiner Untaten brüstet, an der Nase herum. Zeitungsreporter und Fahnder aus vier Distrikten suchen nach dem Mörder. Als ein Teenager seine Attacken überlebt und ihn als weiß Maskierten beschreibt, bricht Panik in der Stadt aus. Der unlösbare Fall wird bald zur Obsession für die vier Detectives.