Katherine Newbury (Emma Thompson) ist eine legendäre TV-Talkerin. Als ihr eines Tages vorgeworfen wird, eine "Frau, die Frauen hasst" zu sein, kommt ihr eine - zumindest vermeintlich - brillante Idee: Mit Molly (Mindy Kaling) soll eine Frau frischen Wind in ihr Autorenteam bringen, das sonst nur aus Männern besteht! Doch das kommt wohl zu spät, denn neben den immer weiter sinkenden Quoten sieht sich Katherine auch noch damit konfrontiert, dass der Sender sie ersetzen will. Doch dann erweist sich die Einstellung von Molly doch noch als totaler Glücksgriff: Diese will nämlich beweisen, dass sie nicht nur ein Marketing-Stunt ist, um den Ruf der Moderatorin zu retten, und setzt alles daran, die schlecht laufende Show und gleichzeitig Katherines Karriere zu retten. Doch mit ihrem Bemühungen könnte sie noch etwas viel Bedeutenderes erreichen...

Nach dem Tod ihres geliebten Ehemanns ist Marnie Minervini kürzlich von New Jersey nach Los Angeles umgezogen, um wieder näher bei ihrer Tochter Lori - einer erfolgreichen, (aber immer noch allein lebenden) Drehbuchautorin - zu wohnen und sie mit mütterlicher Liebe zu überschütten. Ausgestattet mit einem beachtlichen Bankguthaben, das ihr von ihrem Mann hinterlassen wurde, hat Marnie es sich in einem tollen Apartment gemütlich gemacht, das neue iPhone immer griffbereit. Doch die Unmengen an SMS, Überraschungsbesuchen und Gesprächen voller ungebetener Ratschläge zwingen Lori bald dazu, klare Grenzen zwischen ihrer Mutter und ihrem Privatleben zu ziehen. Und auch Marnie findet Mittel und Wege, ihren unendlichen Optimismus und ihre energische Großzügigkeit in neue Bahnen zu lenken. Sie verändert das Leben anderer Menschen sowie auch ihr eigenes und findet eine neue Bestimmung.

Nach einer Kometenerscheinung tauchen in der Nähe von Seattle, USA, 4400 Männer, Frauen und Kinder wieder auf, die zwischen 1946 und 2004 verschwunden waren. Keiner der Rückkehrer, zusammen "Die 4400" genannt, kann sich erinnern, was mit ihm passiert ist und sie sind alle seit ihrer "Entführung" nicht gealtert. Vieles hat sich für die 4400 Männer und Frauen geändert. So sind beispielsweise Verwandte und Freunde gestorben oder haben sich ein völlig neues Leben aufgebaut, in dem für die Rückkehrer kein Platz mehr ist. Zudem steht die Mehrheit der Bevölkerung ihnen misstrauisch gegenüber. Nach und nach entwickeln alle Rückkehrer besondere, übersinnliche Fähigkeiten, jeder eine andere. Das "National Threat Assessment Command" (NTAC), eine Abteilung der Homeland Security, bildet ein Team, um zu untersuchen, was mit den 4400 passiert ist, und versucht zugleich, die Konflikte mit der Bevölkerung zu lösen. Auf der anderen Seite schließen sich einige der 4400 unter der Führung des charismatischen Millionärs Jordan Collier, der ebenfalls entführt wurde, zusammen, um herauszufinden, was mit ihnen passiert ist, und um sich vor Übergriffen durch die Bevölkerung zu schützen.