Was tun, wenn der Hafen der Ehe eine Sackgasse geworden ist? Viele Paar-Therapeuten raten dann dazu, ein gemeinsames Hobby zu finden, das das Ehepaar enger zusammenschweißt. Andere empfehlen, unterschiedlichen Interessen nachzugehen, um sich wieder interessanter, weil geheimnisvoller zu machen. Mr. und Mrs. Smith suchen und finden schließlich ihr Heil in der richtigen Mischung, die unter gegebenen Umständen zur Zündung kommt. Dies geschieht, als Mr. und Mrs. Smith ihr Doppelleben als Profikiller aufdecken müssen, in der bitteren Erkenntnis, dass sie aufeinander angesetzt worden sind. Aber wie sagt man so schön: Extreme Situationen haben bindenden Charakter. Und extrem kann man die Situation wahrhaftig beschreiben, als eine wahre Schwadron an Killern anrückt, um das zu vollenden, wozu Mr. und Mrs. Smith nicht imstande waren.

In einem der ärmeren Viertel Bostons kommt es zu einem tragischen Vorfall: die 4-jährige Amanda McCready verschwindet spurlos aus der eigenen Wohnung, in der sie mit ihrer drogenabhängigen Mutter Helene wohnt. Diese vernachlässigte sie schon seit geraumer Zeit und auch an diesem Abend vergnügte sie sich mit ihrem Liebhaber Ray in einer Bar, anstatt auf ihr Kind aufzupassen. Amandas Onkel Lionel und seine Frau Beatrice schalten zusätzlich die beiden Privatdetektive Patrick Kenzie und seine Freundin Angie Gennaro ein, die die Polizei, unter der Führung von Jack Doyle, bei der Suche unterstützen sollen. Erst einige Informationen, die Helene Patrick und Angie zukommen lässt, der Polizei aber verschwieg, bringen sie auf eine erste Spur. Gemeinsam mit den Detectives Bressant und Poole verfolgen sie den Drogendealer Cheese, dem Helene und Ray Geld klauten. Allerdings ist das erst der Anfang der Ermittlungen...