John Rambo hat viele große Schlachten in seinem Leben geschlagen - nun soll endlich Schluss sein. Zurückgezogen lebt der Kriegsveteran inzwischen auf einer abgelegenen Farm in Arizona. Doch der einstige Elitekämpfer kommt nicht zur Ruhe. Als die Enkeltochter seiner Haushälterin Maria verschleppt wird, begibt sich Rambo auf eine Rettungsmission nach Mexiko. Schon bald sieht er sich dort einem der mächtigsten und skrupellosesten Drogenkartelle gegenüber. Die vielen Jahre im Kampf mögen Rambo gezeichnet haben, aber sie haben ihn nicht weniger gefährlich gemacht...

Unter der Führung von General Ignacio Zaragoza stellt sich eine mexikanische Armee am 5. Mai 1862 gegen die Invasoren der französischen Expeditionsarmee. Es kommt zur historischen Schlacht bei Puebla, einer besonders wichtigen Auseinandersetzung im Verlaufe der Französischen Intervention in Mexiko. Lediglich 4000 Soldaten stehen den Mexikanern zur Verfügung, um gegen die deutlich überlegenen Franzosen anzutreten. Diese verfügen außerdem nur über wenig Erfahrung und haben keine militärische Ausbildung erhalten. Die meisten von ihnen sind lediglich Guerilla-Kämpfer und schlecht bewaffnet. Doch General Zaragoza ist fest entschlossen, aus dem lose zusammengewürfelten Haufen eine schlagfeste Truppe zu machen, die ihre Heimat beschützen und die Franzosen aus ihrem Land vertreiben kann.