Dem Washingtoner Polizisten John Cale wurde gerade sein Traumjob verwehrt, für den Secret Service als Personenschützer von Präsident James Sawyer zu arbeiten. Weil er seiner kleinen Tochter die schlechte Nachricht schonend beibringen will, nimmt er sie mit zu einer Besichtigungstour durch das Weiße Haus. Doch plötzlich wird der gesamte Gebäudekomplex von einer schwer bewaffneten paramilitärischen Gruppe gestürmt und besetzt. Während die Regierung ins Chaos stürzt und allen die Zeit davonläuft, liegt es an Cale, den Präsidenten, seine Tochter und das Land zu retten.

Dr. Gregory House, Arzt am fiktiven Princeton-Plainsboro Teaching Hospital, ist nicht gerade einfühlsam im Umgang mit Patienten und würde am liebsten gar nicht mit ihnen sprechen, wenn er damit ungeschoren davon kommen könnte. Nach erfolgreicher Entfernung großer Teile nekrotisierten Gewebes aus seinem rechten Oberschenkel, leidet er selbst unter ständigen Schmerzen und ist auf seinen Gehstock angewiesen, der seine bittere, schonungslose Haltung zusätzlich unterstreicht. Ruppig im Umgang mit seinen Patienten und Kollegen, gelingt es ihm jedoch immer wieder, schnelle und akurate Diagnosen zu stellen, nachdem er seinen Patienten scheinbar keine Aufmerksamkeit gezollt hat. Obwohl sein Verhalten oft ans Unsoziale grenzt, ist House ein herausragender, wenn auch eigenbrödlerischer Mediziner, dessen unkonventionelle Denkweise und tadellosen Instinkte ihm großen Respekt eingebracht haben. Er ist nicht nur Spezialist für Infektionskrankheiten und Nephrologie, sondern auch ein ausgezeichneter Diagnostiker, der Herausforderungen der medizinischen Art liebt. Gemeinsam mit seinem Team stellt er sich diesen oft unlösbaren Aufgaben, um Menschenleben zu retten. House ist definitiv ein Arzt, dem man als Patient nicht über den Weg laufen möchte, doch die Serie ist dank ihres bitterbösen Humors jeden der bisher gewonnenen Fernsehpreise wert.