Als Juli in der zweiten Klasse Bryce kennen lernt, spürt sie sofort, dass er ihre große Liebe ist. Bryce hingegen ist von Juli ganz schön genervt. In den folgenden Tagen und Jahren tut Bryce alles, um seine Möchtegern-Freundin auf Abstand zu halten - doch die clevere, sehr selbstständige Juli hofft weiterhin, dass er seine Meinung ändert. Regisseur Rob Reiner begleitet das Paar in dieser zärtlichen Pubertätskomödie von der Grundschule bis in die Mittelstufe, durch Triumphe und Katastrophen, Familiendramen und die erste Liebe. Auf ihrer langen Entwicklungsreise zur eigenen Persönlichkeit entdecken die beiden eines Tages auch, was sie einander bedeuten.

Harry nervt Sally und Sally nervt Harry. Das war während ihrer gemeinsamen unfreiwilligen 18-Stunden-Fahrt nach New York so, und bleibt auch so fünf Jahre später, als sie sich zufällig im Flugzeug treffen. Weitere fünf Jahre später - beide im Beziehungsfrust - tritt das ungleiche Paar mehr aus Not den Gegenbeweis für Harrys Lieblingsthese an: "Männer und Frauen können nie Freunde sein - der Sex kommt ihnen immer in die Quere." Und wie in jeder guten Komödie merken die beiden als allerletzte, dass sie im Grunde füreinander geschaffen sind.

Zwei Soldaten der US-Marines-Basis in Guantanamo Bay, Kuba, werden des Mordes an einem Kameraden angeklagt. Die beiden beteuern, sie hätten dem Opfer nur auf Befehl von oben eine Abreibung verpassen wollen. Dem jungen Militäranwalt Daniel Kaffee, der zeitlebens im Schatten seines Vaters stand, sieht sich einem scheinbar übermächtigen Gegner gegenüber: Colonel Jessep führt sein Regiment mit absolutistischer Härte. Im Gerichtssaal kommt es zum Aufeinandertreffen der beiden Gegenspieler.

Durch einen traurigen Umstand lernen sich der weiße Milliardär Edward Cole und der afroamerikanische Automechaniker Carter Chambers kennen. Beide haben Krebs und liegen im selben Zimmer eines Krankenhauses. Als sich herausstellt, dass sowohl Cole als auch Chambers nach der Prognose der Ärzte nur noch wenige Monate zu leben haben, versuchen beide, der restlichen Zeit das Maximale abzutrotzen. Eine Liste mit Dingen, die sie vor dem nahen Tod unbedingt noch erledigen wolle, soll ihnen dabei helfen, der erschreckenden Tatsache ins Auge zu blicken. Dank der finanziellen Möglichkeiten Coles setzen die Männer ihre Planung auch gegen private Widerstände in die Tat um. Bei ihrer Reise rund um die Welt lernen sich Cole und Chambers immer besser kennen und entwickeln ein Gespür für die wahren Wünsche des anderen, die sie unterstützen wollen.