Familie Little bekommt Zuwachs. Eigentlich wollten Mama und Papa ihrem Sohnemann im Waisenhaus ja ein Brüderchen besorgen, aber dann haben sie sich doch für Stuart, eine kleine Maus, entschieden, die schon sehr lange im Waisenhaus ist. Doch der kleine Neuling in der Familie wird nur von den beiden Erwachsenen akzeptiert, Sohn und Katze haben ihre Probleme mit der Gleichstellung eines sprechenden Nagetiers.

Der Mäuserich Stuart lebt immer noch glücklich bei der Familie Little. Neben der neun Monate alten Martha hat die Familie noch weiteren Zuwachs bekommen, nämlich die Vogeldame Margalo, die Stuart aus den Klauen eines Falken gerettet hat. Eines Tages aber verschwindet Margalo auf mysteriöse Weise, woraufhin der Nager sich auf die Suche nach ihr macht. Dabei muß er sich abenteuerlichen Herausforderungen stellen und lernt, wie wichtig Familie, Freundschaft und Vertrauen sind.

In einem Kinderheim in Los Angeles wohnt das Waisenkind Calvin Cambridge. Eines Tages bei einem Keks-Verkauf vor dem Los Angeles Knights Stadion begegnet er dem Coach der Knights. Der reserviert ihm ein paar Karten für das nächste Spiel. Am nächsten Tag findet er in einer Kiste geheimnisvolle Schuhe von Michael Jordan. Bei dem Spiel von den Knights hat er die Schuhe an, worauf er zufällig durch einen Wettbewerb gegen den Basketball-Spieler Tracey Reynolds antreten muss. Er gewinnt gegen Tracey durch eine merkwürdige Art. Er wird von den Knights gebeten, mit ihnen zu spielen. Zuerst gefällt das Tracey gar nicht, doch später kann er Calvin immer mehr leiden. Kurz vor dem Play-off-Spiel werden die Schuhe vom gemeinen Heimleiter gestohlen, doch er kann die Schuhe dank seinen Freunden wieder beschaffen. Obwohl die Schuhe kaputtgegangen sind, kann er das Spiel noch gewinnen. Später werden er und sein bester Freund Murph von Tracey adoptiert