Durch eine Verkettung unglücklicher Umstände kommt es den Chipmunks zu Ohren, dass Dave seiner neuen Freundin in New York einen Heiratsantrag machen will. Durch ein Missverständnis glauben die drei singenden Nager plötzlich, dass Dave seine drei tierischen Freunde gegen eine feste Beziehung mit seiner Angebeteten eintauschen - sie also loswerden - will. Kurzerhand begeben der mutige Alvin, der schlaue Simon und der kleine Theodore sich also auf einen dreitägigen Road Trip nach New York City, um die drohende Verlobung zu verhindern.

Euphorisiert vom Comeback und den Plänen ihres Managers Fieslinger begeben sich die Muppets auf Europatour. Sie ahnen nicht, dass ihr liebenswerter grüner Anführer durch den gefährlichsten Froschgangster der Welt ersetzt wurde. Während der russische Doppelgänger mit Fieslinger Raubzüge in Europas Metropolen durchführt, landet Kermit im sibirischen Gulag. Doch auch hier findet Kermit neue Freunde, während einige seiner alten von den Muppets zunehmend misstrauisch über den anderen, plötzlich sehr sonderbaren Kermit werden.

Chihuahua-Hündin Chloe wohnt im luxuriösen Beverly Hills und wurde vom steinreichen Herrchen nach allen Regeln der Kunst verzogen. Abwechslung verheißt ein Trip nach Mexiko, auf dem Chloe allerdings verloren geht. Der kleine Kläffer verirrt sich hilflos und verliert die Hoffnung, jemals wieder nach Hause zu gelangen. Dann taucht Macho-Artgenosse Papi auf, der vor allem eins plant: die zickige Chloe an ihre wahren Hundewurzeln zu erinnern.