Durch eine Verkettung unglücklicher Umstände kommt es den Chipmunks zu Ohren, dass Dave seiner neuen Freundin in New York einen Heiratsantrag machen will. Durch ein Missverständnis glauben die drei singenden Nager plötzlich, dass Dave seine drei tierischen Freunde gegen eine feste Beziehung mit seiner Angebeteten eintauschen - sie also loswerden - will. Kurzerhand begeben der mutige Alvin, der schlaue Simon und der kleine Theodore sich also auf einen dreitägigen Road Trip nach New York City, um die drohende Verlobung zu verhindern.

Erfinder Flint Lockwood wird endlich wahrgenommen, als er von seinem Idol Chester V eingeladen wird, in "The Live Corp Company" zu arbeiten. Dort sind die schlauesten und besten Erfinder am Werk, die neue Technologien für eine bessere Menschheit herstellen. Zwar war es immer Flints Traum, als großer Erfinder erkannt zu werden, doch alles ändert sich, als Flint herausfindet, dass seine berüchtigte Maschine - die aus Wasser Lebensmittel erstellt - weiter aktiv ist und jetzt mutierte Nahrungsmonster erschafft.

Alvin, Simon und Theodore machen Urlaub auf einem Luxuskreuzer und verwandeln die Decks in ihren persönlichen Spielplatz. Aber dann: Die Chipmunks erleiden Schiffbruch! Und landen auf einer öden Insel. Während Dave Seville sich nur Gedanken darüber macht, dass sie sich unerlaubt von der Gruppe entfernt haben, hauen die Chipmunks auf den Putz, wie man es von ihnen kennt. Sie singen, tanzen und verbreiten Chaos. Aber sie erleben ihr blaues Wunder, als sie auf einer Abenteuerinsel einem Schiffbrüchigen begegnen, der Alvin und den Chipmunks durchaus gewachsen ist.

Weil Ersatzvater Dave nach einem Unfall im Krankenhaus liegt, bekommen Chipmunk Alvin und seine beiden Brüder mit Daves Cousin Toby einen neuen Betreuer. Der allerdings ist so liebenswert wie schüchtern und überfordert. Damit sind die Chipmunks auf sich gestellt: in der Schule, wo Alvin über seine neuen coolen Freunde aus dem Footballteam seine Brüder vergisst, sowie im Popbusiness, wo ihr alter intriganter Manager mit den Chipettes, drei süßen Chipmunkgirls, echte Konkurrenz aufgebaut hat, die allerdings nur ihn reich machen soll.

Nachdem seine neueste Kreation versehentlich das Stadtzentrum zerstört undanschließend Richtung Himmel schießt, fürchtet Flint Lockwood zunächst, dass seine Erfinderkarriere hiermit beendet sei. Doch dann geschieht das Unglaubliche: Es regnet köstliche Cheeseburger - seine Maschine funktioniert! Aber die Menschen können von den Leckereien einfach nicht genug bekommen, bis der Apparat durchdreht und gigantische Spaghetti-Tornados mit riesigen Fleischbällchen auf die Erde loslässt. Mit Hilfe der Wetterreporterin Sam Sparks und seinem Assistenten Steve, einem sprechenden Affen, muss Flint eine Möglichkeit finden, die wildgewordene Maschine abzuschalten, bevor die Welt unter den megagroßen Fleischklößen begraben wird.