Einst wollte die böse Königin Cleokatztra mit Hilfe ihres magischen Amuletts die Katzen zu den höchsten Wesen auf Erden erheben, und konnte nur durch einen wackeren Welpen daran gehindert werden. In der Gegenwart greift nun erneut ein Bösewicht nach dem Amulett, um das Werk der Katzen zu vollenden. Doch hat er die Rechnung ohne die Buddies gemacht. Die fünf Hundewelpen folgen ihrem Herrchen, dem Enkel vom Chefarchäologen, heimlich bis nach Ägypten und nehmen den Kampf auf.

Museums-Nachtwächter Larry Daley muss sich in seinem Job einmal mehr mit einigen übernatürlichen, historischen Komplikationen herumschlagen. Diesmal wird das British Museum in London von dem Spuk heimgesucht. Mit von der Partie sind Daleys alte Freunde Teddy Roosevelt, Miniatur-Cowboy Jedediah, Sacajawea, Attila der Hunne und Pharao Ahkmenrah, dessen magische Tafel für die Erweckung des Museumsinventars überhaupt erst verantwortlich ist. In London trifft Larry Daley auf britische Ikonen wie beispielsweise Sir Lancelot, aber auch auf einen weiteren ägyptischen Pharao. Nicht alle Ausstellungsstücke heißen den neuen Nachtwächter im British Museum willkommen - langweilig werden seine Schichten auch dieses Mal nicht...

Ein alter Fluch sucht Fernfield, die Stadt unserer abenteuerlustigen Buddies, heim und versetzt die Einwohner in Angst und Schrecken. Jetzt liegt es an den tapferen Hunden und ihren neuen Freunden Pip, Zelda, Rodney und Skip, die Stadt zu retten. Doch dazu müssen sie erst einmal den bösen Hexenmeister Warwick und seine Hallowuff-Hunde daran hindern, die Kreaturen der Unterwelt zu befreien.