Rango, ein leicht verwirrtes Chamäleon, träumt zwar hin und wieder von einem glorreichen Heldendasein, aber eigentlich ist er viel besser in seinem Terrarium aufgehoben. Als er dann jedoch tatsächlich irgendwo im Wilden Westen ausgesetzt wird, ist das hemdsärmelige Haustier alles andere als glücklich. Durch einen glücklichen Zufall verschlägt es ihn in das Städtchen Dirt, das aussieht, als würde es direkt aus einem Spaghetti-Western stammen. Als ihm die Rolle des Sheriffs angeboten wird, darf Rango beweisen, was wirklich in ihm steckt.

Die Brüder Ernest und Lars Smuntz erben von ihrem Vater eine Schnurfabrik und mit ihr auch noch eine Villa. Beides ist jedoch leider dermaßen heruntergekommen, dass das Erbe die Geldsorgen der beiden Brüder kaum lindert. Doch dann finden Ernie und Lars heraus, dass das Haus im 19. Jahrhundert von einem berühmten Architekten entworfen wurde und deshalb ein hübsches Sümmchen wert ist. Also soll die Villa zu Geld gemacht werden. Nur ein winziges Problem gilt es vor dem Verkauf noch zu lösen. Eine Maus hat sich im Haus eingenistet, in die muss weg. Doch leichter gesagt als getan. Der kleine Nager stellt sich nicht nur als ziemlich widerstandsfähig, sondern auch noch als äußerst intelligent heraus. Nach den ersten gescheiterten Versuchen, die Maus zu fangen, beauftragen Ernie und Lars den rabiaten Kammerjäger Cäsar. Der hinterlässt zwar Chaos und Verwüstung, doch auch er bringt es nicht fertig, dem hartnäckigen Hausbewohner den Garaus zu machen...