Einst wollte die böse Königin Cleokatztra mit Hilfe ihres magischen Amuletts die Katzen zu den höchsten Wesen auf Erden erheben, und konnte nur durch einen wackeren Welpen daran gehindert werden. In der Gegenwart greift nun erneut ein Bösewicht nach dem Amulett, um das Werk der Katzen zu vollenden. Doch hat er die Rechnung ohne die Buddies gemacht. Die fünf Hundewelpen folgen ihrem Herrchen, dem Enkel vom Chefarchäologen, heimlich bis nach Ägypten und nehmen den Kampf auf.

Ein alter Fluch sucht Fernfield, die Stadt unserer abenteuerlustigen Buddies, heim und versetzt die Einwohner in Angst und Schrecken. Jetzt liegt es an den tapferen Hunden und ihren neuen Freunden Pip, Zelda, Rodney und Skip, die Stadt zu retten. Doch dazu müssen sie erst einmal den bösen Hexenmeister Warwick und seine Hallowuff-Hunde daran hindern, die Kreaturen der Unterwelt zu befreien.

Am ersten Tag an der neuen Schule lässt sich der Draufgänger Billy auf eine gefährliche Wette mit dem Raufbold der Schule ein und muss innerhalb eines Tages zehn Würmer vertilgen. Um nicht gleich in der ersten Woche sein Gesicht zu verlieren, muss er die Wette natürlich gewinnen. Dabei stehen ihm jedoch sein geschwätziger Bruder, sein nervöser Magen und vor allem seine große Klappe im Weg.

Als Frank Beardsley, ein Witwer mit acht Kindern, seiner alten Highschool-Liebe Helen North über den Weg läuft, ist es für beide Liebe auf den zweiten Blick. Hals über Kopf stürzen sie sich in eine Ehe - obwohl auch Helen vier eigene und sechs adoptierte Kinder im Schlepptau hat. Mit nunmehr 18 Kindern unter einem Dach wird das junge Eheglück ganz schön auf die Probe gestellt. Frank und Helen müssen schnell einsehen, dass man eine neue Familie nicht an einem Tag gründen kann. Besonders als sich herausstellt, dass die beiden Familien im Alltag sehr unterschiedlich ticken. Was Frank und Helen auch nicht ahnen können: Nach den anfänglichen Rangeleien der Kinder untereinander, schließen diese einen Pakt zur Zusammenarbeit, um die frische Ehe ihrer Eltern wieder zur Scheidung zu bringen...