George Beard (Stimme im Original: Kevin Hart) und sein Schulkumpel Harold (Thomas Middleditch) sind zwei recht fantasiebegabte Viertklässler. Gemeinsam entwerfen sie den fiktiven und gedanklich etwas langsamen Superhelden Captain Underpants. Doch mit der fiktiven Existenz Captain Underpants' geben sich Harold und George bald nicht mehr zufrieden - sie wollen ihren begriffsstutzigen Weltenretter auch in der Realität auferstehen lassen. Da kommt der arrogante Schuldirektor Mr Krupp (Ed Helms) gerade recht. Kurzerhand wird der ungeliebte Lehrer hypnotisiert und zu Captain Underpants transformiert. Gemeinsam stürzen sich die drei in ein aufregendes Abenteuer, in dem sie mit dem verrückten Wissenschaftler Professor Poopypants (Nick Kroll), der Turbo-Toilette 2000 und der Petze Melvin Sneedly (Jordan Peele) konfrontiert werden.

Alex, Tuck und Munch sind dicke Kumpel und immer auf der Suche nach Abenteuern. Als in der Nachbarschaft mal wieder Bauarbeiten beginnen, erhalten die drei Jungs plötzlich ominöse Botschaften auf ihre Handys. Sie können diese weder lesen noch herausfinden, wer sie ihnen geschickt hat. Doch die Freunde sind sich sicher, dass es sich um etwas Wichtiges handeln muss. Nachdem ihre Eltern nichts von den vermeintlichen Hirngespinsten ihrer Söhne wissen wollen, begeben sich die drei allein auf die Suche nach Antworten. Bald finden sie eines Nachts einen geheimnisvollen Gegenstand, der auf den ersten Blick aussieht wie ein großer Stein - oder ist es etwa ein Lebewesen? Denn plötzlich scheint sich etwas im Inneren zu bewegen und ein blaues Licht flammt auf...

Fred ist arbeitslos und lebt seither eher planlos in den Tag hinein. Bei einer Spazierfahrt fährt er zufällig den Osterhasen an und nimmt sein Opfer mit zu sich nach Hause, um es dort wieder aufzupäppeln. Das ist leichter gesagt als getan, denn der Osterhase erweist sich als der albtraumhafteste Hausgast, den man sich nur vorstellen kann. Eine Reihe von Verwicklungen führt dazu, dass sich das ungleiche Paar nach und nach doch noch zusammenrauft.

Die Schüler der Brewster High School sind stolz auf ihr Maskottchen, ein überdimensionales Huhn, das beim Basketball für Stimmung sorgt. Im Kostüm steckt traditionsgemäß ein Kind der Familie Poole - dieses Jahr ist es Cleatis. Aber schon der erste Auftritt misslingt, eine nicht enden wollende Niesattacke setzt ein. Cleatis überredet Pete, den Rest der Saison das Maskottchen zu spielen. Dem Loser der Schule macht es nichts aus, ins Kostüm zu schlüpfen - mit überraschenden Folgen.

Der erfolglose Songschreiber Dave nimmt nach einem kurzen und erneut erfolglosen Besuch bei der Plattenfirma eines Freundes mit einem Korb Trost-Muffins versehentlich auch die drei aufgeweckten Streifenhörnchen Alvin, Simon und Theodore mit nach Hause. Doch lange bleiben die drei nicht unbemerkt, denn sie sorgen für ordentlich Chaos in der Wohnung. Dabei entpuppen sich die Nager nebenher auch als begnadete Sänger. Dave sieht seine Chance gekommen, doch noch Karriere zu machen. Aber mit Alvin und Co. ist nichts wirklich einfach.