Mike hat einen Traum: Er möchte professioneller Schrecker werden, doch muss er dafür die hohe Kunst des Erschreckens lernen. Dafür macht sich Mike auf den Weg zur Monster-Universität - eine renomierte Einrichtung für jede Art von Monster. Das Aushängeschild der Uni sind die Schreckwissenschaften, in der sich Mike einschreibt. Er ist glücklich endlich ein Student zu sein und lernt im Studentenwohnheim andere Monster kennen, wie Jeff, Thaddeus, Terry, Terri, Needleman und Smitty, sowie seinen neuen Mitbewohner Sulley. Nach anfänglicher Begeisterung und viel Spaß mit seinen neuen Freunden muss Mike schnell feststellen, dass sein Studium alles andere als ein Spaziergang wird. Gute Noten sind nicht alles, denn die Art des Erschreckens ist entscheidend. Ein harter Konkurrenzkampf bricht zwischen Mike und Sulley aus.

Der junge Landarbeiter Jack stürzt sich in ein gefährliches Abenteuer, als er sich aufmacht, die entführte Prinzessin Isabelle zu retten. Er betritt die Welt der Riesen und beendet damit den lange währenden Frieden zwischen den Menschen und den meterhohen Geschöpfen. Dieser Frieden hielt einzig durch den Umstand, dass das Tor zwischen den zwei Welten fest verschlossen blieb - jenes Tor, das Jack nun versehentlich weit aufgestoßen hat. Die alten Auseinandersetzungen entbrennen erneut und den Menschen droht großes Unheil. Jack hielt die Erzählungen seiner Vorfahren immer für Märchen, aber die Riesen sind plötzlich real und es liegt nun an ihm, die scheinbar übermächtigen Widersacher aufzuhalten. Er hat gar keine andere Wahl, als sich dem Kampf zu stellen, wenn er seine Angebetete zurückerobern möchte.

Seit jeher versucht der böse Zauberer Gargamel, die Schlümpfe endgültig zu vernichten. Als Gargamel die winzigen blauen Wesen aus ihrem Dorf verjagt, purzeln diese aus ihrer magischen Welt in die reale. Sie landen mitten im Central Park von New York. Dort versuchen die Schlümpfe wieder in ihr Dorf zurückzukommen. Doch Gargamel ist ihnen bereits auf den Fersen ...