Zoomania, eine gigantische Stadt voller Möglichkeiten: Hier leben die unterschiedlichsten Tierarten Seite an Seite, sei es in Sahara-Wolkenkratzern oder Iglu-Appartements. Für jede Vorliebe findet sich der passende Wohnraum. Mitten in den Trubel dieser Großstadt wird die junge Polizistin Judy Hopps versetzt, die hofft, nun endlich einmal einen großen Fall lösen zu dürfen. Aber als kleiner Nager zwischen lauter großgewachsenen Kollegen wird sie nur belächelt und so darf Judy lediglich Parksündern nachjagen. Als ihr Chef sie endlich mit einem spannenden Auftrag betraut, stellt die clevere Häsin schnell fest, dass sie Hilfe braucht, um die mysteriöse Verschwörung aufzudecken, die die Bewohner von Zoomania in Atem hält. Notgedrungen lässt sie sich auf eine Zusammenarbeit mit dem vorlauten Fuchs und Trickbetrüger Nick Wilde ein.

Den beiden Gegenspielern Megamind und Megaman wurde der Kampfgeist schon in die Wiege gelegt. Von unterschiedlichen Planeten stammend, wurden beide von ihren Eltern ins All gefeuert, als es dort für die Kleinen zu gefährlich wurde.Viele Jahre später treibt Megamind als legendärer Superbösewicht auf der Erde sein Unwesen und der einzige Grund, weshalb sein Plan, die Stadt Metro City zu erobern, bislang noch nicht aufgegangen ist, ist eben sein Erzrivale Megaman, denn der maskierte Superheld konnte Megaminds Vorhaben stets vereiteln. Doch eines Tages tappt Metroman doch in eine heimtückische Falle von Megamind und kommt dabei ums Leben.