Das kleine Waisenkind Sophie wird eines Mitternachts, zur Geisterstunde, wach und sieht zufällig eine riesige Gestalt auf der Straße, wie sie etwas in die Zimmer anderer bläst. Doch Sophie wird bemerkt und daraufhin entführt die rätselhafte Gestalt das kleine Mädchen. Zu ihrer Erleichterung stellt Sophie jedoch fest, dass der Riese ihr freundlich gesonnen ist und er verrät ihr, dass er den schlafenden Menschen schöne Träume in ihre Zimmer bläst. Doch damit steht der Riese alleine da. Denn es gibt weitere, noch größere von seiner Sorte im Riesenland und die fressen nichts lieber als Menschen. Dagegen muss etwas unternommen werden und so beschließen Sophie und der Riese die Königin von England um Hilfe zu bitten. Weitere Verstärkung bekommen sie von dem König von Schweden und dem Sultan von Bagdad, deren Länder bereits von den bösen Riesen heimgesucht worden sind und gemeinsam nehmen sie den Kampf auf.

Euphorisiert vom Comeback und den Plänen ihres Managers Fieslinger begeben sich die Muppets auf Europatour. Sie ahnen nicht, dass ihr liebenswerter grüner Anführer durch den gefährlichsten Froschgangster der Welt ersetzt wurde. Während der russische Doppelgänger mit Fieslinger Raubzüge in Europas Metropolen durchführt, landet Kermit im sibirischen Gulag. Doch auch hier findet Kermit neue Freunde, während einige seiner alten von den Muppets zunehmend misstrauisch über den anderen, plötzlich sehr sonderbaren Kermit werden.

Blu und Jewel verlassen in "Rio 2" gemeinsam mit ihren drei Kindern das sichere Zuhause, weil Jewel der Meinung ist, dass die lieben Kleinen lernen sollten, wie richtige Vögel zu leben. So landet die Familie schließlich am Amazonas, einem Ort, der Blu vollkommen fremd ist. Blu ist darum bemüht, sich mit seinen neuen Nachbarn anzufreunden und sich in der neuen Umgebung einzuleben. Er macht sich jedoch auch Sorgen, Jewel und die Kinder zu verlieren, sobald sie in der Wildnis heimisch werden. Von zwei Seiten droht aber noch deutlich größere Gefahr: Zum einen ist da Blus Schwiegervater, mit dem er auf keinen grünen Zweig kommt - und zum anderen Nigel, der einen hinterhältigen Racheplan ausgeheckt hat...