Nachdem Lilo und Stitch alle 625 'Experimente' - von Jamba erschaffene Aliens - zum Guten bekehrt haben, werden sie für ihre Dienste geehrt, und Stitch kehrt mit Pleakly und Jamba zurück in die Galaxie. Dort wird Jamba allerdings von Dr. van Hamsterdam gezwungen, ein neues Experiment zu schaffen, dass die Welt erobern soll: Leroy, der teuflische Zwillingsbruder von Stitch. Getarnt als Stitch macht sich Leroy auf den Weg nach Hawaii und verbreitet Chaos über die ganze Insel. Sofort eilen Stitch, Pleakly und Jamba zur Erde, um Lilo und ihren Freunden zu helfen. Wird es ihnen gemeinsam gelingen, Leroy zu besiegen und Dr. van Hamsterdam endgültig unschädlich zu machen?

Nachdem sie ihren größten Feind Shredder in die Schranken gewiesen haben, leben sich die vier Ninja-Turtles zunehmend auseinander. Als der Großindustrielle Max Winters damit beginnt, eine Armee von Monstern um sich zu scharen, muss Meister Splinter seine Schützlinge Donatello, Raphael, Michelangelo und Leonardo wieder vereinen, um nicht nur New York, sondern die ganze Welt zu retten.