Nach einer völlig missglückten Undercover-Mission bekommt CIA-Agent JJ (Dave Bautista) von seinem Boss (Kim Jeong) noch eine letzte Chance: Gemeinsam mit der verschrobenen Bobbi (Kristen Schaal) soll der hünenhafte JJ die Wohnung einer jungen Witwe (Parisa Fitz-Henley) überwachen - der wohl langweiligste Job der Welt. Wäre da nicht deren blitzgescheite neunjährige Tochter Sophie (Chloe Coleman), die dem ungeschickten Muskelpaket schnell auf die Schliche kommt und ihn als Spion enttarnt. Doch statt ihn auffliegen zu lassen, bietet sie einen Deal an: ihr Schweigen gegen sein Spionage-Knowhow! Widerwillig lässt sich JJ auf den Handel ein und stellt bald fest, dass er Sophies entwaffnendem Charme nicht gewachsen ist - und von der vorlauten Göre noch eine Menge lernen kann...

George Beard (Stimme im Original: Kevin Hart) und sein Schulkumpel Harold (Thomas Middleditch) sind zwei recht fantasiebegabte Viertklässler. Gemeinsam entwerfen sie den fiktiven und gedanklich etwas langsamen Superhelden Captain Underpants. Doch mit der fiktiven Existenz Captain Underpants' geben sich Harold und George bald nicht mehr zufrieden - sie wollen ihren begriffsstutzigen Weltenretter auch in der Realität auferstehen lassen. Da kommt der arrogante Schuldirektor Mr Krupp (Ed Helms) gerade recht. Kurzerhand wird der ungeliebte Lehrer hypnotisiert und zu Captain Underpants transformiert. Gemeinsam stürzen sich die drei in ein aufregendes Abenteuer, in dem sie mit dem verrückten Wissenschaftler Professor Poopypants (Nick Kroll), der Turbo-Toilette 2000 und der Petze Melvin Sneedly (Jordan Peele) konfrontiert werden.

Erfinder Flint Lockwood wird endlich wahrgenommen, als er von seinem Idol Chester V eingeladen wird, in "The Live Corp Company" zu arbeiten. Dort sind die schlauesten und besten Erfinder am Werk, die neue Technologien für eine bessere Menschheit herstellen. Zwar war es immer Flints Traum, als großer Erfinder erkannt zu werden, doch alles ändert sich, als Flint herausfindet, dass seine berüchtigte Maschine - die aus Wasser Lebensmittel erstellt - weiter aktiv ist und jetzt mutierte Nahrungsmonster erschafft.

Nachdem der Superschurke Gru die drei Waisenkinder Margo, Edith und Agnes adoptiert hat, hat sich in seinem Leben viel geändert. Anstatt als Griesgram Verbrechen zu begehen, dreht sich sein Leben nun um Gute-Nacht-Geschichten, Kindergeburtstage und erste Verehrer der Mädchen. Sein neues Leben wird plötzlich gestört, als Lucy, eine Agentin der geheimen Anti-Villain League, Gru gegen seinen Willen zu deren Zentrale führt. Dort bekommt Gru den Auftrag, die Welt vor einem neuen Bösewicht zu retten. Eifrig macht sich Gru ans Werk und bekommt dabei erneut Hilfe von Dr. Nefario und seinen meist sehr tollpatschigen Minions. Doch seine neue Aufgabe mit der Erziehung seiner Adoptivtöchter in Einklang zu bringen ist nicht leicht und auch mit der Situation, dass Lucy auch außerhalb der Arbeit sehr von Gru angetan ist, überfordert den ehemaligen Einzelgänger.