Mike hat einen Traum: Er möchte professioneller Schrecker werden, doch muss er dafür die hohe Kunst des Erschreckens lernen. Dafür macht sich Mike auf den Weg zur Monster-Universität - eine renomierte Einrichtung für jede Art von Monster. Das Aushängeschild der Uni sind die Schreckwissenschaften, in der sich Mike einschreibt. Er ist glücklich endlich ein Student zu sein und lernt im Studentenwohnheim andere Monster kennen, wie Jeff, Thaddeus, Terry, Terri, Needleman und Smitty, sowie seinen neuen Mitbewohner Sulley. Nach anfänglicher Begeisterung und viel Spaß mit seinen neuen Freunden muss Mike schnell feststellen, dass sein Studium alles andere als ein Spaziergang wird. Gute Noten sind nicht alles, denn die Art des Erschreckens ist entscheidend. Ein harter Konkurrenzkampf bricht zwischen Mike und Sulley aus.

Marissa Cortez Wilson wohnt mit ihren beiden Stiefkindern Rebecca und Cecil, sowie ihrem Ehemann Wilbur und ihrem gemeinsamen Baby in einem ruhigen Vorort. Rebecca und Cecil halten nicht viel von ihrer Stiefmutter, sie wissen allerdings auch nichts davon, dass diese in Wahrheit eine ausgebildete Top-Spionin ist. Als der Bösewicht Tick Tock auf der Bildfläche erscheint und in Marissas Haus eindringt, kann sie ihren Stiefkindern die Flucht durch eine Highspeed-Flugkapsel ermöglichen. Gemeinsam mit ihrer Stiefmutter und der Unterstützung ihres Roboterhundes versuchen die drei Tick Tock's teuflischen Plan zu verhindern. Dieser will die Zeit stoppen und somit die Welt ins Chaos stürzten.