Nachdem Baron Zemos Familie bei der Schlacht von Sokovia ums Leben kam, wofür er die Avengers verantwortlich machte und daher den tückischen Plan entwickelte, Iron Man und Captain America gegeneinander aufhetzen, gibt es auf der Erde nun zwei Superhelden-Teams. Die zwei rivalisierenden Parteien sind von moralischen Konflikten zerfressen. Die von Tony Stark angeführten Avengers arbeiten gemäß dem Sokovia-Abkommen nun ganz offiziell für die Vereinten Nationen, und Captain America führt aus dem Untergrund heraus ebenfalls ein Team von Superhelden an. Dann sehen sie sich allerdings der größten Bedrohung ausgesetzt, die sie jemals erlebt haben. Sie müssen es mit dem Titanen Thanos aufnehmen, der mithilfe der Infinity-Steine die gesamte Galaxie unterjochen will. Doch nicht nur die Avengers sehen im Bösewicht Thanos einen Feind. Auch Star-Lord, Rocket Raccoon und andere der Guardians of the Galaxy wurden bereits von ihm verfolgt.

Der ehemals so furchteinflößende "Scorpion King" Mathayus ist tief gesunken. Sein Königreich ist zerfallen, seine geliebte Frau hat er durch eine Seuche verloren und er inzwischen muss er sich als Meuchelmörder verdingen. Dennoch heuert ihn der ägyptische König Horus an. Sein Auftrag ist es, dessen verbündeten König Ramusan zu beschützen. Als Lohn für seine Dienste, wird ihm ein magisches Amulett und Ramusans Tochter Silda versprochen. Doch auch Horus intriganter Bruder Talus hat seine Finger mit im Spiel und erhebt Anspruch auf Silda.