Jack Malik ist ein leidenschaftlicher, doch leider genauso erfolgloser Singer-Songwriter. Eines Tages wird Jack während eines mysteriösen weltweiten Stromausfalls von einem Bus angefahren. Als er wieder zu Bewusstsein kommt, scheint zunächst alles wie immer. Beim harmlosen Dahinsingen eines eigentlich weltbekannten Songs muss Jack erst feststellen, dass seine Freunde noch nie etwas von den Beatles gehört haben und kommt kurz darauf zu der unglaublichen Erkenntnis, dass die ehemals berühmteste Band der Welt und ihre zeitlos-genialen Klassiker aus dem Gedächtnis der gesamten Menschheit ausradiert wurden - nur nicht aus seinem. Mit einem riesigen Fundus an unbekannten Welthits in der Tasche verzaubert Jack schnell sein ahnungsloses Publikum. Aber was nützt ihm all der Ruhm, wenn das, was er liebt, zurückbleibt?

Abby Yates hat schon immer an Gespenster geglaubt, obwohl sie dafür belächelt wird. In einem Labor erforscht sie das Paranormale, unterstützt von der schrägen, aber genialen Ingenieurin Jillian Holtzmann, die abgefahrene Anti-Geister-Waffen bastelt. Abbys alte Freundin Erin Gilbert hat das umstrittene Forschungsgebiet hingegen für eine Karriere als seriöse Physikerin aufgegeben, was einst zum Bruch zwischen den beiden Partnerinnen führte. Doch als Erin kurz vor einer Festanstellung an der renommierten Columbia-Universität steht, wird sie von der gemeinsamen Geisterforschervergangenheit eingeholt. Sie bittet Abby um Hilfe, aber die wittert schnell eine ganz andere Gelegenheit und schleppt Erin mit zu einem Herrenhaus aus dem 19. Jahrhundert, in dem es zu einer Geistererscheinung gekommen sein soll. Nach diesem Termin ist nichts mehr so wie vorher: Die Frauen mischen als Ghostbusters New York auf und erhalten durch die resolute U-Bahn-Angestellte Patty Tolan weitere Verstärkung.