Ein Dröhnen erschüttert die Kleinstadt Chester's Mill. Ein Sturm zieht auf. Eine unsichtbare Klinge teilt eine Kuh in zwei Hälften. Ein Lastwagen knallt gegen eine unsichtbare Wand. Ein Flugzeug explodiert am Himmel. Die Erde bebt. Panik! Was stürzt auf einmal alles ins Chaos? Ein terroristischer Akt? Eine Strafe Gottes? Oder eine geheime Operation der Regierung? Schließlich entdecken die Bewohner, dass sie durch eine riesige Kuppel komplett von der Außenwelt isoliert sind...

Der 17-jährige Howard ist ein durchschnittlicher High-School-Schüler. Weder mit seinem Basketballteam noch bei seiner Herzensdame Pamela kann er einen echten Erfolg einfahren. Das ändert sich schlagartig, als sein Körper eine seltsame Verwandlung durchmacht, die Howards Welt komplett auf den Kopf stellt, denn er mutiert zum Teen-Wolf.

Nach einer Kometenerscheinung tauchen in der Nähe von Seattle, USA, 4400 Männer, Frauen und Kinder wieder auf, die zwischen 1946 und 2004 verschwunden waren. Keiner der Rückkehrer, zusammen "Die 4400" genannt, kann sich erinnern, was mit ihm passiert ist und sie sind alle seit ihrer "Entführung" nicht gealtert. Vieles hat sich für die 4400 Männer und Frauen geändert. So sind beispielsweise Verwandte und Freunde gestorben oder haben sich ein völlig neues Leben aufgebaut, in dem für die Rückkehrer kein Platz mehr ist. Zudem steht die Mehrheit der Bevölkerung ihnen misstrauisch gegenüber. Nach und nach entwickeln alle Rückkehrer besondere, übersinnliche Fähigkeiten, jeder eine andere. Das "National Threat Assessment Command" (NTAC), eine Abteilung der Homeland Security, bildet ein Team, um zu untersuchen, was mit den 4400 passiert ist, und versucht zugleich, die Konflikte mit der Bevölkerung zu lösen. Auf der anderen Seite schließen sich einige der 4400 unter der Führung des charismatischen Millionärs Jordan Collier, der ebenfalls entführt wurde, zusammen, um herauszufinden, was mit ihnen passiert ist, und um sich vor Übergriffen durch die Bevölkerung zu schützen.

Der Stammbaum der Familie Wilherns wird seit Generationen von einem Fluch durchzogen, der nun Penelope, das jüngste Mitglied der blaublütigen Familie heimgesucht hat. Durch den Fluch ist ihre an und für sich anmutige Gestalt durch eine Schweinsnase entstellt. Während sie selbst deprimiert und verlassen ihr Dasein in der Villa ihrer Eltern fristet, versuchen diese verzweifelt, einen Liebhaber für sie zu finden, um den Fluch zu brechen.

Nachdem die Wikinger der Insel Berk lange Zeit Jagd auf die Drachen gemacht haben, hat sich einiges geändert: Menschen und Drachen haben sich angefreundet und das Drachenreiten ist ein beliebter Sport geworden. Nur Hicks, der den Wandel in Gang gebracht hat, erkundet mit seinem Drachen Ohnezahn lieber die Gegend. Eines Tages entdecken beide eine geheimnisvolle Eishöhle mit vielen neuen Drachenarten. Bald liegt es an ihnen, einen neuen Krieg zwischen Drachen und Menschen zu verhindern.