Abby Yates hat schon immer an Gespenster geglaubt, obwohl sie dafür belächelt wird. In einem Labor erforscht sie das Paranormale, unterstützt von der schrägen, aber genialen Ingenieurin Jillian Holtzmann, die abgefahrene Anti-Geister-Waffen bastelt. Abbys alte Freundin Erin Gilbert hat das umstrittene Forschungsgebiet hingegen für eine Karriere als seriöse Physikerin aufgegeben, was einst zum Bruch zwischen den beiden Partnerinnen führte. Doch als Erin kurz vor einer Festanstellung an der renommierten Columbia-Universität steht, wird sie von der gemeinsamen Geisterforschervergangenheit eingeholt. Sie bittet Abby um Hilfe, aber die wittert schnell eine ganz andere Gelegenheit und schleppt Erin mit zu einem Herrenhaus aus dem 19. Jahrhundert, in dem es zu einer Geistererscheinung gekommen sein soll. Nach diesem Termin ist nichts mehr so wie vorher: Die Frauen mischen als Ghostbusters New York auf und erhalten durch die resolute U-Bahn-Angestellte Patty Tolan weitere Verstärkung.

So ein Pech. Da haben die Parapsychologie-Professoren Peter Venkman, Ray Stantz und Egon Spengler endlich den Beweis für paranormale Aktivitäten in Form einer waschechten Geistererscheinung vor den Augen, da werden sie auch schon vom Campus der Uni geworfen. Zu unwichtig und kostenintensiv seien ihre Forschungen. Frisch in der Arbeitslosigkeit angekommen, aber mit dem Wissen um die Existenz übernatürlicher Phänomene und Geisterwesen angereichert beschließen sie aus der Not eine zukunftsweisende Idee umzusetzen: Sie gründen ein Geisterjäger-Unternehmen! Mit selbst entworfenem Equipment und mit einem alten Feuerwehrgebäude als Hauptquartier stellen sie sich den lästigen Bedrohungen aus der Zwischenwelt. Und auch wenn die braven Bürger von New York der ganzen Sache etwas skeptisch gegenüberstehen, werd sie bald merken, wie nötig ihre Stadt diese geisterjagenden Jungs hat ...