Im Kampf gegen das Böse kann es nur einen geben: Halbdämon Hellboy! Mit geschärftem Schwert, glutroten Hörnern und legendärer Eisenfaust hat er diesmal eine ganz besonders apokalyptische Mission: Er muss die mächtige Hexe Nimue und das Monster Gruagach stoppen, die zusammen mit einer Reihe weiterer mythischer Wesen, Tod und Zerstörung unter die Menschen bringen wollen. Doch dafür brauchen sie Hellboy. Denn seine Bestimmung war einst, selbst den Weltuntergang zu starten - bis sein Ziehvater Professor Broom ihn auf die gute Seite holte und als Spezial-Agent gegen die Monster dieser Welt einsetzte. Während Hellboy nun von Broom für einen Auftrag nach London geschickt wird, zieht Nimue eine Schneise der Verwüstung durch ganz England. Und plötzlich sehen sich Hellboy und seine Mitstreiter Anna und Ben nicht nur mit einer Armee der Finsternis konfrontiert, sondern auch mit ureigenen Dämonen. Die blutrote Schlacht kann beginnen!

In einer Provinzstadt am Mississippi muss die Polizei einen Massenmörder finden, der bereits neun Menschen innerhalb einer Woche getötet hat. Die FBI-Agentin Evelyn Pierce reist extra an, um den Täter zu stellen, doch so einfach scheint ihr Einsatz dieses Mal nicht zu werden - Pierce kann im Vorgehen des Mörders einfach kein Muster erkennen. Während die meisten Bewohner der kleinen Stadt viel zu ängstlich sind, um irgendeine Art von Hilfe anzubieten, stellt sich Jebediah Woodley als Dämonenjäger vor und ist bereit den Täter zur Strecke zu bringen. Zunächst hält Pierce von der eigentümlichen Jagd auf Dämonen nicht besonders viel, muss jedoch schnell erkennen, dass sie es dieses Mal nicht mit einem Mörder aus Fleisch und Blut zu tun hat. Das schreckliche Wesen ergreift von den Menschen Besitz und sucht sich ein Opfer nach dem nächsten.