Nachdem Baron Zemos Familie bei der Schlacht von Sokovia ums Leben kam, wofür er die Avengers verantwortlich machte und daher den tückischen Plan entwickelte, Iron Man und Captain America gegeneinander aufhetzen, gibt es auf der Erde nun zwei Superhelden-Teams. Die zwei rivalisierenden Parteien sind von moralischen Konflikten zerfressen. Die von Tony Stark angeführten Avengers arbeiten gemäß dem Sokovia-Abkommen nun ganz offiziell für die Vereinten Nationen, und Captain America führt aus dem Untergrund heraus ebenfalls ein Team von Superhelden an. Dann sehen sie sich allerdings der größten Bedrohung ausgesetzt, die sie jemals erlebt haben. Sie müssen es mit dem Titanen Thanos aufnehmen, der mithilfe der Infinity-Steine die gesamte Galaxie unterjochen will. Doch nicht nur die Avengers sehen im Bösewicht Thanos einen Feind. Auch Star-Lord, Rocket Raccoon und andere der Guardians of the Galaxy wurden bereits von ihm verfolgt.

Riesen gibt es wirklich! Sie lauern in den Wäldern und warten nur auf die passende Gelegenheit, um die Heimatstadt der 15-jährigen Barbara anzugreifen. Kein Wunder, dass die neue Schulpsychologin Mrs. Mollé diese Geschichte wenig überzeugend findet. Stattdessen setzt sie alles daran, der cleveren jungen Eigenbrötlerin zu helfen. Doch die fantasievolle Barbara hält weiter an ihrer Mission fest: Gemeinsam mit ihrer einzigen Freundin Sophia will sie die gigantische Bedrohung aufspüren und sich einem finalen Kampf stellen.