Die coole Heldentruppe um Leonardo und seine Brüder Raphael, Michelangelo und Donatello stellt sich im neuen Blockbuster-Abenteuer natürlich wieder dem Kampf gegen das Böse: Erzfeind Shredder hetzt den Kultschildkröten seine Kampf-Mutanten Bebop und Rocksteady auf den Panzer. Während sich die Turtles in Topform bringen, um es mit Shredder und seiner neuen Gang aufnehmen zu können, stehen sie plötzlich und ohne Vorwarnung einem viel bösartigeren Gegner gegenüber: dem berühmt-berüchtigten Krang. Doch die vier grünen Helden bekommen Unterstützung von Casey Jones, den nur ein Lächeln von April O'Neil in die Knie zwingen kann. Mit vereinter Turtlepower mischen die sechs ihre Gegner mächtig auf - mit noch mehr Witz, Coolness und spektakulären Action-Szenen.

Nach dem ditten Weltkrieg ist die Erdoberfläche verwüstet und die radioaktive Strahlung hat zu vielen Mutationen geführt, die auch Zombies hervorgebracht haben. Nur die Stärksten unter den Menschen haben überlebt. Sie formieren sich als Ninja-Clans, deren Zufluchtsort ein gigantischer Atomschutzbunker tief unter der Erde ist. Neben vieler anderer rivalisierender Ninja-Ordnen, hat auch der Clan von Großmeister Fumitaka hier sein Domizil. Alle Schüler werden in die untersten Räume des Bunkers geladen, um die aktuelle Lage zu besprechen, doch dann wird Fumitaka Opfer eines Attentats. Des Mordes beschuldigt wird der "Lost-Clan". Fortan müssen sich die jungen Kämpfer Cage und Surge zusammen mit ihren Freunden an die Oberfläche kämpfen. Ihnen in den Weg stellen sich Horden an Ninjas, Monstern und Zombies.