Nachdem der talentierte Maler Mark Hogenkamp (Steve Carell) von fünf Hooligans verprügelt wurde, liegt er tagelang im Koma. Als er wiedererwacht, muss er nicht nur das Essen, Gehen oder Schreiben wieder lernen, darüber hinaus hat er auch keinerlei Erinnerung mehr an sein Leben vor dem folgenschweren Zwischenfall. Es ist nichts mehr so, wie es einmal war. Um mit seinem Trauma umzugehen, entwickelt er schließlich eine ganz eigene Form der Therapie: Er baut in seinem Garten ein Modell eines belgischen Dorfes aus der Zeit des Zweiten Weltkriegs nach, in dessen Welt er sich von nun an regelmäßig flüchtet. Darüber hinaus entwirft er auch zahlreiche Figuren, Puppen, die auf vertrauten Menschen aus Marks Leben basieren und das Dorf bewohnen. Gemeinsam mit ihnen erlebt er jede Menge wilde Abenteuer - doch je weiter er in die Welt seines Fantasiedorfs "Marwen" eintaucht, desto mehr entfernt er sich von der Realität.

Die Medizin ist mittlerweile soweit fortgeschritten, dass Menschen unsterblich sind. Der 118-jährige Nemo Nobody ist der letzte Mensch, der noch sterben wird - das wissenschaftliche und journalistische Interesse an ihm könnte folglich kaum größer sein. Der alte Mann blickt zurück auf sein vergangenes Leben, kann sich aber nur schwer an Einzelheiten erinnern: Nach der Trennung seiner Eltern steht der junge Nemo vor der Wahl, bei seinem Vater in England zu bleiben oder mit seiner Mutter nach Nordamerika auszuwandern. Von dieser Entscheidung ausgehend werden unterschiedliche Lebensabläufe skizziert: In einem verliebt er sich in die Tochter des neuen Geliebten seiner Mutter, verliert sie jedoch aus den Augen und trifft sie erst als erwachsene Frau wieder. Der greise Nemo erinnert sich auch an das komplizierte Leben mit der schwer depressiven Elise, die er trotzdem über alles liebt und für die er nach ihrem Tod sogar auf den Mars reist, um dort ihre Asche zu verstreuen...