Gellert Grindelwald für dessen Verhaftung Newt Scamander gesorgt hatte, ist die Flucht gelungen. Und nicht nur das: Der Schurke hat zwischenzeitlich eine noch größere Anhängerschaft aus Zauberern um sich geschart, um seinen düsteren Plan umzusetzen, der die Vorherrschaft der reinblütigen Magier vorsieht. Einzig Grindelwalds ehemals bester Freund Albus Dumbledore wäre in der Lage, ihn zu stoppen, aber dazu wiederum benötigt dieser die Hilfe seines früheren Schülers Scamander, der so in sein nächstes Abenteuer stürzt - und dieses Mal verschlägt es ihn nach Europa, genauer gesagt nach Paris.

Bruce Wayne (Ben Affleck) alias Batman hat wieder Vertrauen in die Menschheit - auch dank Superman (Henry Cavill), der im Kampf gegen das Monster Doomsday wahre Selbstlosigkeit bewies und sich opferte. Als sich das mächtige außerweltliche Wesen Steppenwolf (Ciarán Hinds) mit einer Armee Paradämonen anschickt, die Erde zu überfallen, wendet sich Batman an Diana Prince (Gal Gadot), besser bekannt unter dem Namen Wonder Woman, die gegen Doomsday eindrucksvoll zeigte, was sie kann. Gemeinsam rekrutieren sie ein Team von Superhelden, bestehend aus den Metamenschen, auf die die beiden bereits aufmerksam geworden sind: Aquaman (Jason Momoa), Cyborg (Ray Fisher) und The Flash (Ezra Miller) verbünden sich mit Batman und Wonder Woman, aber der Angriff auf die Erde scheint dennoch nicht mehr zu verhindern sein...

Der exzentrische und einzigartig begabte britische Zauberer Newt Scamander erforscht magische Wesen auf dem ganzen Planeten. In seinem unscheinbaren, aber im Inneren durch Magie vergrößerten Koffer beherbergt er eine ganze Sammlung seltener und gefährdeter magischer Kreaturen samt ihrer Lebensräume. 1926 reist er schließlich in das magie-phobische Amerika. Schnell wird ihm klar, dass sich die magische Gemeinschaft in den USA regelrecht vor den No-Maj (aka Muggeln) versteckt. Und die Zauberer und Hexen dort sorgen sich sogar noch mehr um die öffentliche Enthüllung der Magie als im Vereinigten Königreich. Vor Ort trifft er dann auf die rechtschaffende Porpetina "Tina" Goldstein, Mitarbeiterin der US-Zaubereibehörde Magical Congress of the United States of America, kurz MACUSA. Als eine Vielfalt seiner teils gefährlichen Geschöpfe aus seinem Koffer kommen, ist Chaos Programm.

Gift gegen Gift, Feuer gegen Feuer? Das zumindest scheint der Gedanke der amerikanischen Geheimagentin Amanda Waller zu sein, als sie einen heiklen Entschluss fasst: Um einer geheimnisvollen und unbesiegbar erscheinenden Bedrohung endgültig das Handwerk zu legen, gebraucht es mehr als nur hochgerüstete Soldaten auf einem Himmelfahrtskommando. Man braucht ganz einfach die gemeingefährlichsten Fieslinge, die derzeit im Gefängnis vor sich hin schmoren, denn die haben offenbar nichts mehr zu verlieren. Doch die illustre Truppe, zu der Knalltüten wie die exzentrische Harley Quinn, Deadshot, Rick Flag und Captain Boomerang gehören, merkt schnell, dass sie im Zweifelsfall einfach nur entbehrliches Kanonenfutter und Sündenbock sein soll. Da stellt sich ihnen unweigerlich die Frage, ob sie überhaupt noch den Auftrag ausführen sollen, was ihren sicheren Tod bedeuten würde, oder ob sie sich lieber selbst retten ...