Die humanoiden Schildkröten Leonardo, Michelangelo, Raphael, Donatello und ihr Meister, die humanoide Ratte Splinter, kämpfen gegen den bösen Shredder und seine Armee von Foot Soldiern. Unterstützt werden sie dabei von der furchtlosen Journalistin April O'Neil und ihrem Kameramann Vern Fenwick. Ihre wichtigsten Waffen sind dabei nicht nur ihre Ninja-Ausbildung samt Waffengebrauch, sondern auch ihr Witz und ihre tiefe brüderliche Verbundenheit, sowie die Energie, die sie aus ihrem täglichen Pizzaverzehr ziehen.

Der Immobilienmakler Jim Evers wollte sich mit seiner Familie auf dem gemeinsamen Ausflug eigentlich nur schnell noch ein Haus ansehen. Als die Evers sich aber dem vermeintlichen Herrenhaus gegenübersehen, erwartet sie eine unheimliche Villa voller düsterer Geheimnisse. Sie treffen nicht nur auf den mysteriösen Eigentümer und seinen Butler, sondern auch auf ein paar ganz und gar nicht irdische Bewohner. Schon bald befinden sich Jim und seine Familie zwischen 999 Geistern, die durch einen geheimnisvollen Fluch an die Villa gebunden sind und nur von den Lebenden erlöst werden können. Somit beginnt eine abenteuerliche Suche nach der Ursache für diesen Fluch, der Geister und Menschen durch das Diesseits und Jenseits führt...