Während der fünf Jahre, in denen Superman seinen Heimatplaneten suchte, änderten sich die Dinge auf seinem adoptierten Planeten. Nationen entwickelten sich ohne ihn weiter. Lois Lane hat jetzt einen Sohn, einen Verlobten und den Pulitzerpreis für "Warum die Welt Superman nicht braucht." Und Lex Luthor hat einen Plan, der Milliarden von Leben zerstören wird.

In Blade: Trinity bekommt es der Daywalker zum ersten Mal mit dem Vampir aller Vampire Drake alias Dracula zu tun. Dieser, gespielt von Prison Break - Star Dominic Purcell, wird von einer Gruppe Vampire aus seinem Grab befreit, mit dem Ziel sie alle zu Daywalkern zu transformieren. Nach Whistlers Tod muss Blade mit der Untergrundorganisation Nightstalker zusammen arbeiten, die auch in den Kampf gegen Vampire geht. Zu dieser gehört neben Whistlers Tochter Abigail auch der Draufgänger Hanibal King. Ziel der Gruppe ist es, mit dem von ihnen entwickelten Virus Day Star alle Vampire zu vernichten. Dafür brauchen sie jedoch als letztes Element einen Tropfen von Drakes Blut, der das Virus erst wirkungsvoll genug macht. Die Schlacht zwischen den Nightstalkern rund um Blade und den Vampiren beginnt.