Der exzentrische und einzigartig begabte britische Zauberer Newt Scamander erforscht magische Wesen auf dem ganzen Planeten. In seinem unscheinbaren, aber im Inneren durch Magie vergrößerten Koffer beherbergt er eine ganze Sammlung seltener und gefährdeter magischer Kreaturen samt ihrer Lebensräume. 1926 reist er schließlich in das magie-phobische Amerika. Schnell wird ihm klar, dass sich die magische Gemeinschaft in den USA regelrecht vor den No-Maj (aka Muggeln) versteckt. Und die Zauberer und Hexen dort sorgen sich sogar noch mehr um die öffentliche Enthüllung der Magie als im Vereinigten Königreich. Vor Ort trifft er dann auf die rechtschaffende Porpetina "Tina" Goldstein, Mitarbeiterin der US-Zaubereibehörde Magical Congress of the United States of America, kurz MACUSA. Als eine Vielfalt seiner teils gefährlichen Geschöpfe aus seinem Koffer kommen, ist Chaos Programm.

Sie kaufen sich ihre Lebenszeit, und ihre Währung ist Blut. Aber nicht ihr Blut, sondern das ihrer Opfer. Denn Clara und Eleanor Webb sind Vampire, genauer Mutter und Tochter. Seit rund 200 Jahren lebt Clara ihr düsteres Geheimnis der Untoten, die das Blut der Lebenden braucht, und teilt es mit Clara, die es für sich behalten muss. Immer in Gefahr entdeckt zu werden, ziehen die Beiden durchs Land. In einem heruntergekommenen Küstenort haben sie vorerst Zuflucht gefunden, ein verlassenes Gästehaus, das Byzantium, dient ihnen als Herberge. Während Clara ihrem blutigen Gewerbe nachgeht, verliebt sich Eleonor in den jungen Frank und verrät ihm schließlich ihr Geheimnis. Das hat Konsequenzen, denn die dunklen Schatten der Vergangenheit haben ihre Spuren ebenso aufgenommen wie die Polizei (in Form von Sam Riley)...