Lyndon B. Johnson (Bryan Cranston) übernimmt als Stellvertreter von John F. Kennedy nach der Ermordung des Präsidenten im Jahr 1963 das höchste Amt der Vereinigten Staaten von Amerika. Zu einer seiner ersten Amtshandlungen nach dem Einzug ins Weiße Haus zählt die Umsetzung des Civil Rights Act, der den Schwarzen die vollen Bürgerrechte gewähren soll. In dem Zusammenhang ist schon bald sein gesamtes politisches Geschick gefragt, da er auf der einen Seite versucht, den Wünschen der konservativen Südstaaten-Politiker zu entsprechen, die ihm einst seinen Aufstieg ermöglichten und auf der anderen Seite möchte er den moralischen Ansprüchen von Martin Luther King (Anthony Mackie) gerecht werden. Neben seinen eigenen Charakterschwächen, mit denen er zu kämpfen hat, muss er sich obendrein auch noch mit dem eskalierenden Vietnam-Krieg auseinandersetzen.

Basierend auf dem gleichnamigen Buch von John Heilemann und Mark Halperin erzählt Game Change von der Präsidentschaftskampagne von John McCain (Ed Harris) im Jahr 2008. Ihm zur Seite standen Julianne Moore als die berüchtigte Ex-Gouverneurin von Alaska Sarah Palin und Woody Harrelson als McCains Kampagnenmanager Steve Schmidt. Vielleicht hätte diese Besetzung an Stelle der Originale den Republikanern den Wahlsieg bringen können. Aber das ist eine andere Geschichte.