Operation: 12 Strong handelt von einer kleinen militärischen Sondereinheit um Captain Mitch Nelson (Chris Hemsworth), die kurz nach den Anschlägen vom 11. September auf geheimer Mission in Afghanistan unterwegs ist. Auf Pferden reiten die zwölf Special-Forces-Soldaten in den Krieg gegen die zahlenmäßig überlegenen Taliban, schaffen es aber dennoch, dank militärischer Erfahrung, der Zusammenarbeit mit einem afghanischen Kriegsherrn und strategischem Geschick den Feind zurückzudrängen. Ihr Einsatz läuft solange wie geplant, bis sie in einen Hinterhalt geraten und plötzlich in einer Festung festsitzen. Für die in der Heimat zurückgelassenen Ehefrauen wächst die Sorge um eine Rückkehr ihrer in dem fernen Land ums Überleben kämpfenden Männer derweil ins Unermessliche.

Der in Geldsorgen steckende Familienvater Cheever, der an einer empfindlichen Stelle getroffene Marine T.K. und die naive, nach Geborgenheit suchende Schützin Colee sind drei Soldaten unterer Ränge der amerikanischen Streitkräfte im Irak, wie sie unterschiedlicher kaum sein könnten. Nun vereint sie das Schicksal beim Urlaub an der Heimatfront zur Fahrgemeinschaft wider Willen und schickt sie auf eine abenteuerliche Reise quer durch die USA, auf der alle Drei mehr über sich und die Mentalitäten in ihrem Lande lernen.

Ein College-Professor will einen begabten Politik-Studenten neu für gesellschaftliche Teilhabe motivieren, während ein konservativer Senator einer kritischen Journalistin ein Interview über eine Militär-Aktion gibt, bei der zeitgleich zwei Studenten des Professors im Front-Einsatz sind.

Am Anfang weiss keiner genau was passiert ist, klar ist nur: Ein Flugzeug ist in das World Trade Center eingeschlagen. Ein Unfall oder ein Anschlag? Nichts ist sicher bis auf die Tatsache das Menschen Hilfe benötigen, und zwar schnell.Mehrere Einheiten New Yorker Cops werden zu Evakuierungs- und Rettungsmaßnahmen eingeteilt, die beiden Cops John McLoughlin und Will Jemano werden mit einigen anderen auf die U-Bahnstation unter dem Südturm des World Trade Centers geschickt um die Menschen dort zu versorgen und zu evakuieren. Noch während die Beiden unter dem Turm sind geschieht allerdings das unfassbare, der Turm stürzt in sich zusammen und begräbt zahllose Menschen und Helfer unter sich. Einige überleben eingeschlossen unter Tonnen von Trümmern.Von einem Moment zum anderen sind die Retter zu Opfern geworden, die selbst Hilfe benötigen...