In den 1970er Jahren übernimmt Katharine "Kay" Graham das Unternehmen ihrer Familie - die Washington Post - und wird so zur ersten Zeitungsverlegerin der USA. Schon bald darauf sieht sie sich in eine Auseinandersetzung von ungeheuren Ausmaßen mit der amerikanischen Regierung verwickelt, als sie gemeinsam mit dem ehrgeizigen Redakteur Ben Bradley auf eine Story über vier US-Präsidenten und deren jeweiliges geheimes Wissen über Amerikas Rolle im Vietnam-Krieg stößt. Vollblutjournalist Bradley will die Informationen um jeden Preis veröffentlichen, selbst wenn er dafür ins Gefängnis gehen muss, Graham bangt um die Sicherheit und die finanzielle Zukunft ihrer Angestellten. Ihre Position als Journalistin, amerikanische Patriotin und Geschäftsfrau bringt sie in eine moralische Zwickmühle.

Solomon Northup ist ein freier Afro-Amerikaner, der in New York als freier Tischler arbeitet. Seine wahre Leidenschaft ist allerdings die Musik, und als zwei vorgebliche Zirkus-Betreiber ihn in Washington DC als Musiker engagieren wollen, wirft er seine Bedenken über Bord. Wenig später findet sich Salomon seiner Identität beraubt in Louisiana wieder, wo er als Sklave arbeiten muss. Sollte er je seinen wahren Namen und seinen Status als freier Mann erwähnen, so sagten sie ihm, werde er sterben. In den folgenden 12 Jahren wechselt er mehrmals den Besitzer, und damit auch oft die Beschäftigung und die Art, wie er behandelt wird. Hoffnung blüht erst auf, als er auf der Plantage von Edwin Epps den weißen Tischler Samuel Bass kennenlernt. Ihm vertraut er eine Nachricht an seine Familie an, welche in New York einen befreundeten Anwalt engagiert, um Solomon nach zwölf Jahren als Sklave endlich zu befreien und nach Hause zu bringen.

Basierend auf dem gleichnamigen Buch von John Heilemann und Mark Halperin erzählt Game Change von der Präsidentschaftskampagne von John McCain (Ed Harris) im Jahr 2008. Ihm zur Seite standen Julianne Moore als die berüchtigte Ex-Gouverneurin von Alaska Sarah Palin und Woody Harrelson als McCains Kampagnenmanager Steve Schmidt. Vielleicht hätte diese Besetzung an Stelle der Originale den Republikanern den Wahlsieg bringen können. Aber das ist eine andere Geschichte.