John F. Kennedy, der Präsident der Vereinigten Staaten, ist zu Besuch in Dallas, Texas. Während der traditionellen Fahrt im offenen Auto durch die Stadt treffen ihn plötzlich zwei Gewehrschüsse und verletzen ihn lebensgefährlich. Sofort wird er in das Parkland Memorial Krankenhaus eingeliefert. Der junge Arzt Jim Carrico ist der einzige vor Ort anwesende Mediziner, der dem schwer Verwundeten helfen kann. Die Krankenschwester Doris Nelson assistiert ihm bei der wichtigen Operation. Zur gleichen Zeit befinden sind Polizei und Secret Service auf einer fieberhaften Suche nach dem Scharfschützen. Wichtige Hinweise erhalten sie von dem Zivilisten Abraham Zapruder der den Anschlag und den vermeintlichen Attentäter Lee Harvey Oswald zufällig mit seiner 8-mm-Kamera gefilmt hat.

Basierend auf dem gleichnamigen Buch von John Heilemann und Mark Halperin erzählt Game Change von der Präsidentschaftskampagne von John McCain (Ed Harris) im Jahr 2008. Ihm zur Seite standen Julianne Moore als die berüchtigte Ex-Gouverneurin von Alaska Sarah Palin und Woody Harrelson als McCains Kampagnenmanager Steve Schmidt. Vielleicht hätte diese Besetzung an Stelle der Originale den Republikanern den Wahlsieg bringen können. Aber das ist eine andere Geschichte.