Knapp zehn Jahre, nach dem ein tragischer Fehler begangen wurde, machen sich der Familienvater Chas und der okkulte Ermittler John Constantine (Matt Ryan) auf, um endlich Chas' Tochter Trish aus einem mysteriösen Koma zu befreien. Zur Hilfe eilen ihnen dabei die übernatürliche Krankenschwester Nightmare, die einflussreiche Queen of Angels und der brutale aztekische Gott Mictlantecuhtli. Denn nur vereint haben sie die Chance, den Dämon Beroul zu überlisten und so Trishs Seele zu retten. Also begibt sich Constantine zusammen mit seinen neuen Weggefährten in die dunkle urbane Schattenseite von Los Angeles, muss dort die listigen Ausgeburten der Hölle überlisten und sich sogar noch seinem Erzfeind Nergal stellen - und das alles, während er noch gegen seine eigenen inneren Dämonen kämpft.

Die neue Droge Soy Sauce verspricht mit jedem Schuss eine außerkörperliche Erfahrung, Konsumenten driften durch Zeit und Raum. Doch einige kehren nicht als menschliche Wesen zurück, und plötzlich sieht die Menschheit einer Invasion entgegen, die nicht von dieser Welt zu kommen scheint. Ein Held ist nun gefragt, doch statt dessen treten John und David, zwei Studienabbrecher, die kaum einen Job halten können, an um die Welt zu retten.