Tucker und Dale sind beste Freunde, die ihre Zeit in den abgeschiedenen Wäldern von West Virginia mit all dem verbringen, was beste Freunde eben so tun - sie trinken Bier, gehen jagen und schauen auch mal schüchtern den Mädchen hinterher. Als sie eines Tages während eines Ausflugs mit einer Schar großstädtischer Teenager kollidieren, glauben die, echt perverse Hinterwäldler vor sich zu haben: Hilfe! Panik! Gestammelte Erklärungen machen alles nur noch schlimmer. Als die Landeier wenig später die hübsche Allison vor dem Ertrinken retten, wird dies prompt als Entführungsversuch fehlinterpretiert. Schon schreiten die Städter entschlossen und mit allem, was der Geräteschuppen hergibt, zur Gegenwehr. Jetzt wird guter Rat teuer, bald stapeln sich die ersten Leichen im Wald.

'Desmond', der angenehm klingende Name des Gebäudes, versteckt eine beunruhigende Vergangenheit. Das Hochhaus hat eine lange Geschichte über Feuer, Morde, Wahnsinn und sogar Völkermorde der Kolonialzeit hinter sich. Das aufragende Gebäude steht seit gut einem Jahrhundert leer, nicht einmal Hausbesitzer trauen sich das Gebäude zu betreten. Doch nun plant Johnny Craig (Jimmy Breau), der Gastgeber der berühmten paranormalen TV-Serie 'America's Most Haunted', ein Special zur Hauptsendezeit über das Innere des 'Desmond'. Da er den Weg weder nach Innen nach Außen kennt, kontaktiert Craig eine Gruppe 'Urban Explorers', um ihm und seinem Team dabei zu helfen, in das Gebäude einzudringen. Doch als Craig und sein Team ein Fuß in das Innere des 'Desmond' setzten, begannen die Geschehnisse, aus längst vergangener Zeit, sich zu wiederholen.

Auf einem der Nordwestküste der USA vorgelagerten militärischen Sperrgebiet ist es zu einem folgenschweren Unfall mit einem Kampfstoff gekommen. Lt. Paxton konnte dem darauf folgenden Massaker unversehrt entkommen und kehrt jetzt inkognito mit einer Urlaubergruppe in das verseuchte Gebiet zurück, um Rache zu nehmen an seinem dafür verantwortlichen Vorgesetzten. Die Ausflügler haben keine Ahnung, was sie erwartet, doch das ändert sich drastisch, als sie in Kontakt mit dem Toxin gelangen.

Tucker und Dale sind beste Freunde, die ihre Zeit in den abgeschiedenen Wäldern von West Virginia mit all dem verbringen, was beste Freunde eben so tun - sie trinken Bier, gehen jagen und schauen auch mal schüchtern den Mädchen hinterher. Als sie eines Tages während eines Ausflugs mit einer Schar großstädtischer Teenager kollidieren, glauben die, echt perverse Hinterwäldler vor sich zu haben: Hilfe! Panik! Gestammelte Erklärungen machen alles nur noch schlimmer. Als die Landeier wenig später die hübsche Allison vor dem Ertrinken retten, wird dies prompt als Entführungsversuch fehlinterpretiert. Schon schreiten die Städter entschlossen und mit allem, was der Geräteschuppen hergibt, zur Gegenwehr. Jetzt wird guter Rat teuer, bald stapeln sich die ersten Leichen im Wald.

Bei einem Autounfall erleidet Jack Barnes Kopfverletzungen, die sein Leben verändern. Nach dem Unfall hat er unerklärliche Vorahnungen von entsetzlichen Attentaten, die stattfinden werden. Zunächst bleiben seine Warnungen unbeobachtet, aber als seine Visionen Wirklichkeit werden, wird auch das FBI auf ihn aufmerksam. Während er versucht, die Bedeutung der Visionen zu entschlüsseln, beginnt ein Wettlauf mit der Zeit, die Terroristen zu stoppen, ehe sie wieder zuschlagen.