Am Ende des ersten Teils hatten sich Surfer und Bar-Besitzer Fin und seine Ex-Frau April miteinander versöhnt. Nun brechen sie zu einer Reise nach New York auf, um dort ihre alte Highschool-Freundin Skye zu besuchen. Was ein netter Ausflug sein sollte, nimmt bald eine beunruhigende Wende, denn die Ereignisse überschlagen sich erneut. Wiederum legt sich ein bizarrer Wirbelsturm über die Stadt: Es handelt sich um einen Sharknado. Das ungewöhnliche Wettersystem hatte dafür gesorgt, dass der Sturm an der Küste einen Haischwarm aufgesaugt hatte, die nun um die Freiheitsstatue ebenso wie über den Broadway tänzeln. Natürlich lassen sich die Sharknado-Experten dies nicht bieten, sondern gehen sogleich in die Offensive, indem sie dem Sturm mit Kettensägen und selbstgebauten Bomben trotzen.

Eigentlich ist sollte es für die Angestellten der Non-Profit-Organisation Belko Corp. ein ganz normaler Arbeitstag werden. Doch als am Morgen kurzerhand sämtliche einheimischen Bediensteten nach Hause geschickt werden, ist klar, dass etwas anders ist als sonst. Und bald erfahren die Verbleibenden in dem Bürogebäude am Stadtrand Bogotás auch, was: Unbekannte riegeln das Belko-Headquarter komplett ab, kontrollieren das perfide Experiment von außen und dirigieren die 80 Arbeitskollegen über die Lautsprecheranlage. Sie werden vor eine grausame Wahl gestellt: Entweder töten sie sich gegenseitig oder jemand anderes tötet sie alle durch in ihren Körpern versteckte Mini-Sprengsätze. Schnell teilt sich die Bürobelegschaft in zwei Hälften: Die eine, unter Führung des leitenden Angestellten Mike will einfach nur überleben, die andere jagt unter Leitung von Belko-Boss Barry und dessen rechter Hand Wendell fortan die ehemaligen Kollegen. Ein blutiger Überlebenskampf nimmt seinen Lauf...

Während eines bemannten Raumfluges zum Mars wird ein Astronaut mit Alien-DNA infiziert. Zurück auf der Erde kann er entkommen und verschwindet mit dem Ziel, seine Spezies zu verbreiten. Einige Leute des Teams, das im ersten Teil die Schleimbraut erschaffen hat, wiederholen das damalige Experiment, und schicken die neue Sil los, um ihr männliches Gegenstück zu jagen.

Die Zombie-Apokalypse ist im vollen Gange: Wo einst Kinder auf den Straßen spielten, wandeln nun Fleisch fressende Zombies. Die letzten Menschen, die überlebt haben, versuchen in verbarrikadierten Städten ein halbwegs normales Leben zu führen. Doch auch hinter den meterhohen Mauern ist man nicht von Problemen befreit und die Zombies scheinen sich weiterzuentwickeln. Sie lernen miteinander zu kommunizieren und sich zu organisieren. Schon bald steht eine wahre Zombiearmee vor der Stadt und die Menschen hinter den Wällen haben nur wenig Zeit, um sich gegen die heranrückenden Massen zu verteidigen.