Eine Gruppe Kinder spielt, während ihre Eltern im Wohnzimmer feiern, das Spiel "75": jeder ruft nacheinander eine zufällige Nummer an und muss die Person am anderen Ende der Leitung mindestens 75 Sekunden am Apparat halten und ihr glaubhaft eine Geschichte vermitteln, so dass sie nicht auflegt. Allerdings gelangen sie bald an einen Psychopathen, der keinen Spaß versteht und kurze Zeit später mit einer Axt vor der Tür steht und alle Erwachsenen zerhackt. Die Kinder werden gerettet und danach in unterschiedliche Pflegefamilien gegeben.

Nachdem der Kontakt mit dem Bergbauschiff Ishimura und der Kolonie auf Aegis VII abgebrochen ist, werden Marines zur Untersuchung geschickt. Sie finden 4 Überlebende, die eingehend verhört werden und die Ihr Geheimnis auf eine entsetzliche Art und Weise preisgeben. --- Der Film ist Teil einer Serie, die durch Comics, Videospiele und Filme erzählt wird. Dieser Film schließt die Lücke zwischen den Spielen DS und DS2. Das Marineschiff findet auch die Rettungskapsel mit Isaac Clarke, dem Helden der beiden Spiele. Nachdem es auf der Raumstation "Sprawl" ankommt, soll dieser ebenfalls verhört werden. Ein weiteres Spiel, DS Ignition, erzählt die Ereignisse nach diesem Film auf der Sprawl, die inzwischen von den Necromorphs infiziert ist, und endet damit, dass Isaac Clarke wiederbelebt wird. Genau hier schließt dann das Spiel DS2 an.

Im Meadow View Hotel sind die schmierigen Besitzer auf die Idee gekommen, die Beischlafaktivitäten von durchreisenden Pärchen mit versteckter Kamera aufzuzeichnen und an Pornohändler zu veräußern. Eines Tages filmen sie einen Sexualmörder bei der Arbeit, überwältigen den Schurken und überlegen, wie nun zu verfahren sei. Der Händler aber ist begeistert und glaubt, dass Morde sich gut verkaufen. Kurzerhand beschließt man, die Sache zum System zu machen. Ein Trio nichtsahnender Kids sollen die nächsten Stars sein.