Auf einem abgelegenen Grundstück außerhalb San Franciscos steht das gigantische Anwesen der Winchester-Familie, mit sieben Stockwerken und mehreren hundert Räumen pro Etage. An dem Haus, das bereits seit mehreren Dekaden in Konstruktion ist, wird immer noch gebaut. Angelegt ist es als riesiges Labyrinth - mit Türen, hinter denen Wände sind und einer Treppe, die in der Decke endet. Bauherrin Sarah Winchester (Helen Mirren), die Witwe des berühmten Waffenherstellers William Winchester, will sich auf diese Weise die Geister vom Leib halten, von denen sie sich verfolgt fühlt. Seit dem Tod ihres Mannes und ihres Kindes glaubt sie, dass die gequälten Seelen derjenigen, die durch die Waffen des berühmten Unternehmens zu Tode gekommen sind, Rache an der Familie nehmen wollen.

Nach einem schweren Autounfall, bei dem ihr Verlobter ums Leben gekommen ist, ist Jessabelle von der Hüfte abwärts gelähmt und fortan auf einen Rollstuhl angewiesen. Um sich zu erholen, kehrt sie in ihre Heimat Louisiana in das Haus ihres Vaters zurück. Doch nach und nach bekommt Jessabelle, die noch immer stark traumatisiert ist, den Eindruck, dass in dem alten Haus etwas nicht stimmt. Der ortsansässige Preston spendet der verstörten Frau daraufhin Trost. Eines Tages findet Jessabelle eine alte Videokassette, die ihre vor Jahren verstorbene Mutter einst für sie aufgenommen hatte. Darauf ist eine verstörende Botschaft aufgezeichnet: Ihre Mutter hatte ihr die Karten gelegt und eine Zukunft voller Schrecken vorausgesagt. Mit der sich zunehmend in dem alten Familienhaus manifestierenden Präsenz scheint dieses düstere Schicksal nun Wirklichkeit zu werden...