Louisiana 2005. Der Hurrikan Katrina hat New Orleans schwer getroffen, die Stimmung in der Bevölkerung liegt darnieder. Um sie wieder zu heben, lässt ein Pharmakonzern ein neuartiges Antidepressivum großflächig verteilen. Leider hat der Stoff ein paar schwere Nebenwirkungen und verwandelt seine Konsumenten über kurz oder lang in Zombies. Der Zydeco-Musiker Charlie und der Radiomoderator Huxtable brechen gemeinsam zu einer gefährlichen Fahrt nach Texas auf, um der Ursache der Seuche auf den Grund zu gehen.

Jack und Stefanie, ein junges Paar, haben auf einer einsamen Landstraße eine Autopanne und suchen vor dem Regen Schutz in einem alten Landhotel. Das alte Haus wird von einer bedrohlichen Frau und ihrem irrsinnigen Sohn geleitet, bis auf ein weiteres gestrandetes Paar gibt es keine weiteren Gäste. Die vier müssen nicht nur gegen grauenhafte Visionen aus ihrer Ver- gangenheit kämpfen, sondern stehen auch einem maskierten Psychopathen gegenüber, der ein brutales Spiel mit ihnen spielt. Bis Sonnenaufgang muss einer sterben, dann können die anderen drei gehen. Falls nicht, werden alle ihre Leben auf bestialische Weise verlieren.

Als der zehnjährige Michael Myers in der Nacht von Halloween zum ersten Mal mordet, sind die Bewohner der Kleinstadt Haddonfield in Illinois fassungslos. Nur zu gern möchte man diesen schrecklichen Vorfall schnell vergessen. Michael wird in eine geschlossene Anstalt gesteckt, wo Dr. Loomis jahrelang versucht, mit dem Jungen zu kommunizieren. Während sich Haddonfields Teenager Jahre später auf ein neues Halloween vorbereiten, flieht der inzwischen 25-jährige Michael aus der Anstalt. Und nun ist niemand mehr vor dem eiskalten Maskenmörder sicher.

Nachdem die wahnsinnige Familie Firefly seinen Bruder getötet hat, umstellt der rachsüchtige Sheriff John Wydell das Anwesen der Mördersippe, die für unzählige Entführungen und bestialische Morde verantwortlich ist. Die Polizei stürmt das heruntergekommene Haus und kann dort Mutter Firefly festnehmen, während der hübschen Baby und ihrem Bruder Otis die Flucht gelingt. Gemeinsam mit ihrem Vater Captain Spaulding planen sie sich vorerst im Bordell ihres Onkels Charlie Altamont zu verstecken. Auf ihrer mörderischen Flucht durch das Land hinterlassen die drei eine triefende Blutspur und werden dabei von dem gnadenlosen Sheriff, zwei skrupellosen Kopfgeldjägern und einem Großaufgebot der texanischen Polizei verfolgt.

Thomas Hewitt, der 1969 als junger Erwachsener in einem Schlachthaus arbeitet, wird zum Mörder seines Chefs, als dieser die Schließung des Schlachthauses verkündet. Der Sheriff, der den Mordfall untersucht, wird zum Opfer der Hewitts: Charlie Hewitt macht fortan in der Uniform des Sheriffs Jagd auf Durchreisende, Thomas Hewitt terrorisiert sie als "Leatherface" unter verschiedenen Masken aus der Haut seiner Opfer. Vor dem Hintergrund des Vietnamkriegs geraten zwei Brüder und ihre Freundinnen ebenso in die Hände der kannibalischen Menschenjäger, wie auch eine Gruppe von Rockern, mit denen sie im Clinch lagen.