Doom: Die Vernichtung folgt einer Gruppe von Raummarines, die auf einen Notruf von einer Basis auf einem Marsmond reagieren, nur um zu entdecken, dass sie von dämonischen Kreaturen überrannt wurde, die drohen, die Hölle auf der Erde zu erschaffen.

Eine mysteriöse Seuche wütet seit Jahren über die Erde und hat die meisten Menschen in blutrünstige Kreaturen verwandelt. Mitten in der verwüstenden Einöde kämpft der skrupellose Einzelkämpfer Rourke (Johnny Strong) ums Überleben. In einer verlassenen Polizeistation trifft er auf eine Menschengruppe, der es bislang ebenfalls gelang, den bluthungrigen Infizierten zu entgehen. Doch ihr Versteck ist nicht länger sicher, weshalb sie Rourke bitten, ihnen bei der Flucht zu helfen. Rourke ist darüber nicht allzu erfreut, schließlich hat er mit dem Anführer der Untoten noch eine Rechnung offen und will seinen Rachefeldzug daher nur ungerne abbrechen. Zögerlich willigt er schließlich ein, doch ihnen bleibt nicht mehr viel Zeit: Denn wenn die Sonne untergeht, erwacht auch das Böse...

Elizabeth Barnes ist die Neue im Team des geheimnisumwitterten Dr. Walton. Der forscht mit seinen Mitarbeitern in einem hermetisch abgeriegelten Labor an einem universellen Wundheilungsserum und macht dazu auch vor Experimenten an lebenden Menschen keinen Halt. Elizabeth trägt mit ihren Leistungen erheblich zum Gelingen des Projektes bei, entwickelt jedoch Skrupel, als sie sieht, dass die Angelegenheit in eine moralisch fragwürdige Richtung driftet. Da aber ist es für Flucht bereits zu spät, und Frankensteins Monster hat sich in sie verliebt.

In einer verschlafenen Kleinstadt in Tennessee haben Sheriff Jimmy Muldoon und sein jüngerer Bruder, Deputy Lloyd Muldoon, das Gesetz fest in der Hand. Doch dann kommt ein Fremder in die Stadt und furchtbare Dinge geschehen...