Alle Zeichen stehen auf ein rauschendes Fest, als eine Gruppe von feierwütigen Jungs auf einer Yacht Junggesellenabschied in der Karibik feiert. Bei einem Zwischenstopp auf einer Insel stoßen die Männer auf eine Forschungsstation. Wieder zurück an Bord beginnen einige, erste Krankheitssymptome zu zeigen. Schnell stellt sich heraus, dass ein alles verzehrender Virus an Bord ist, der sich rasend schnell verbreitet. Beim verzweifelten Überlebenskampf könnte sich ein undurchschaubarer Arzt als letzte Rettung erweisen.

Die Gegend am und um den Brown Mountain ist seit Jahrhunderten berüchtigt für seltsame Ereignisse und ist bereits fester Bestandteil von Überlieferungen und Folksongs. Das Ehepaar Morris (Peter Holden und Katherine Sigismund) lässt sich von den Mythen und Legenden rund um das Gebirge nicht beirren und reist mit seinen drei Kindern (Corey Eid, Riley Polanski und Jillian Clare) in die Berge. Nachts erhellen plötzlich merkwürdige Lichterscheinungen die tiefschwarze Nacht, doch die Familie fährt unbeeindruckt am Tag darauf in ihrem Auto durch den dicht bewachsenen Wald. Als sie an einer Tunneleinfahrt Halt machen, entdecken sie zahlreiche, verlassene Autos. Es scheint, als seien die bedauernswerten Insassen in eine Falle gelockt und verschleppt worden. Doch bevor die Morris die Gefahr realisieren können, ist es bereits zu spät...

2. Weltkrieg, 1943: An der Ostfront, am Abgrund der Apokalypse, stellen sich die Widerstandskämpfer Nathaniel, Vasyl und Magda gegen die Besatzer. Doch der nie enden wollende Nachschub an Soldaten unter der Leitung des gewissenlosen Kommandanten Brandt sichert die deutsche Stellung und somit auch die Durchfahrt von Transportzügen in die Todeslager, in denen der psychotische Lagerarzt entsetzliche Experimente an den Gefangenen durchführt. Seine größte Vorliebe ist es, Vampire aufzuschneiden. Rayne - halb Mensch, halb Vampir - stellt sich auf die Seite der Widerstandskämpfer und gerät in einen blutigen Kampf mit dem teuflischen Kommandanten Brandt. Zunächst ahnt Rayne nicht, dass Brandt sich mit ihrem Blut infiziert hat und eine Armee der Untoten zum Leben erweckt. Rayne und der Widerstand müssen die Vampirtruppen ausschalten, bevor die Untoten nach Berlin gelangen und Hitler zum unsterblichen Diktator krönen.

Einige Jahrzehnte sind seit den Ereignissen des ersten Teils vergangen. Nun verschlägt es die Halbvampirin Rayne in den "Wilden Westen"? nach Deliverance, wohin auch gerade ein Journalist der Chicago Chronicle, Newton Pyles, reiste um spannende Geschichte über Duelle zweier Cowboys erzählen zu können. Allerdings muss er schnell feststellen, dass es hier nicht wild, sondern absolut langweilig zugeht. Nur die nächste Woche endlich fertiggestellte Eisenbahnlinie sorgt für Interesse, an der momentan noch eifrig gearbeitet wird.Alles ändert sich, als der Vampir Billy the Kid mit seiner Gefolgschaft in der Stadt einmarschiert, einen Teil der Bewohner in Vampire verwandelt und deren Kinder als Geisel nimmt. Die bald mit dem Zug ankommenden Reisenden sollen dazu dienen, dass er sich nach und nach eine ganze Vampirarmee aufbauen kann. Sein Vorhaben gerät allerdings gehörig in Bedrängnis, als Rayne ankommt und Billy den Kampf ansagt...

Ein glückliches Ehepaar erwartet sein erstes Kind. Damit es dem neuen Familienmitglied an nichts mangelt, richtet die werdende Mutter das Kinderzimmer liebevoll ein und besorgt für ihren Spross eine Puppe nach der anderen. Eines Tages hat ihr Mann ein Exemplar im Gepäck, nach dem sie schon sehr lange gesucht hatte. Dem jungen Familienglück scheint damit nichts mehr im Weg zu stehen - bis zu dem Tag, als Sektenmitglieder eines Satanskultes in ihr Haus eindringen und das arglose Pärchen überfallen. Zwar entgehen sie knapp dem Schlimmsten, doch die Okkultisten haben etwas beschworen, dass sie selbst an Bösartigkeit bei weitem übertrifft. Dieses Etwas verkörpert eine direkte Verbindung ins Reich der Verdammten und steckt in "Annabelle", die sich unbarmherzig an die Ferse der Familie heftet.