Ein Einsatzteam der Feuerwehr wird in ein Mietshaus gerufen - für Reporterin Angela und ihren Kameramann die Gelegenheit, für das TV-Format "The Night Shift" Feuerwehrmann Jake und seine Kollegen im nächtlichen Routine-Einsatz zu filmen. Ein Polizist führt den Trupp zu einer alten und sehr verwirrten Dame, die ihn zum Dank niederbeißt. Als sie den Schwerverletzten notversorgen wollen, sind die Ausgänge verrammelt, denn die Polizei hat das mehrstöckige Gebäude abgeriegelt und unter Quarantäne gestellt.

Vampir-Kriegerin Selene findet sich nach ihrem langjährigen Koma in einer Welt wieder, in der Menschen von der Existenz von Vampiren und Werwölfen wissen und mit allen Mitteln versuchen, beide Clans auszuradieren. Zwar konnte Selene ihre Hybrid-Tochter Eve mithilfe von David zuletzt aus der Gefangenschaft befreien, doch das heißt noch lange nicht, dass die Jagd auf ihre Rasse damit ein Ende gefunden hat. Darüber hinaus denkt Lykaner-Anführer Marius noch längst nicht an eine Aussöhnung ihrer Clans, nur weil beide übernatürlichen Spezies zur Zielscheibe geworden sind. Kann es Selene, David und dessen Vater Thomas gelingen, den ewigen Krieg zwischen Werwölfen und Vampiren zu beenden?

1978 geht in der Einöde des Death Valleys ein Killer auf den einsamen Straßen um, der die Leichen danach bei sich in seinem abgelegenen Haus stapelt. Nach einem weiteren Mord wird er vom Polizisten Reed verfolgt und gefangen genommen, bevor er anschließend in die Gaskammer kommt. In der Gegenwart steht das Diner "6 Corners" nahe dem Haus des damaligen Killers. Sheriff Reed will heute seinem Sohn Harris die Arbeit hier zeigen, da es für ihn der letzte und für Harris der erste Tag im Job ist. Doch anstatt einen ruhigen letzten Tag zu verbringen, stehen plötzlich drei Casinoräuber, Binky, der verletzte Carlos, und der Exfreund der Kellnerin Maya, Alex, vor der Tür. Auf Grund von Harris' engagiertem Vorgehen kommt es schnell zu einer Schießerei, bei der das Fluchtauto explodiert. Allerdings tauchen auch nach einiger Zeit die angeforderten Krankenwagen, Verstärkung und Feuerwehr nicht auf. Zudem haben jegliche Kommunikationsmittel den Geist aufgegeben.

Eines schönen Tages vor 15 Jahren ging die Welt unter, als urplötzlich Millionen von finsteren und tödlichen Geschöpfen aus dem Erdinneren emporstiegen. Sie verteilten sich über die gesamte Erde und rotteten fast die gesamte Menschheit aus. Doch was diese Kreaturen genau sind und wieso sie es auf die Menschen abgesehen hatten, weiß niemand so recht. Die wenigen Überlebenden des ersten "Day of Reckoning" hatten 15 weitere Jahre Zeit, sich auf den nächsten Angriff vorzubereiten. Nun ist es während einer Mondfinsternis wieder soweit und die Monster kehren für 24 Stunden zurück mit einem noch größeren Hunger und Zerstörungsdrang als jemals zuvor. David Shepperd (Jackson Hurst), sein Sohn Tyler (Jay Jay Warren) und der Rest ihrer Familie stehen vor zwei gleichermaßen unmöglich erscheinenden Aufgaben, die sie auch noch miteinander abwägen müssen: Sie müssen sich eigentlich in Sicherheit bringen, aber irgendjemand muss auch den Abgrund versiegeln, aus dem die Ausgeburten der Hölle kriechen...

Die geschiedene, alleinerziehende Mutter Kathy (Zoe Kazan) fährt wegen eines Notfalls mit ihrer Tochter Lizzy (Ella Ballentine) durch die Nacht, um den Vater des Mädchens zu sehen. Doch während ihrer Fahrt durch die stürmische Dunkelheit auf den verlassenen Landstraßen werden sie plötzlich gestoppt. Eine Kollision verhindert die Weiterfahrt - der Schock sitzt tief. Scheinbar sind sie noch einmal mit dem Schrecken davon gekommen, es sind keine ernsthaften Verletzungen auszumachen. Doch mit was sind sie zusammen gestoßen? Einzig ein großer Zahn liefert ihnen einen Hinweis, doch erinnert dieser an nichts, was sie kennen... Weil das Auto hinüber ist, müssen sie zu Fuß Hilfe suchen und haben dabei bald die Vorahnung, dass sie nicht alleine in der Dunkelheit sind. Irgendetwas beobachtet und verfolgt sie und scheint den festen Vorsatz zu haben, sie nicht mehr lebend aus dem Wald zu entkommen zu lassen...