Vor vielen Jahren schloss der Großvater von Natalie auf der Suche nach dem Geheimnis des ewigen Lebens einen Pakt mit einer bösen Hexe. Die fordert unzählige Opfer bis in die Gegenwart, und als der junge Edward Carnby sich bei einem Einbruch an einem antiken Dolch sticht, steckt er auch schon mittendrin in der finalen Schlacht um das Schicksal der Menschheit zwischen schier unbesiegbarer Mörderhexe und einer Gruppe schwerbewaffneter Hexenjäger. Edward verliebt sich in Natalie und schließt sich den Jägern an.

Nick Di Santo besitzt eine dunkle Fähigkeit: Wenn er Menschen berührt, sieht er, wie sie einmal sterben werden. An seinem 23. Geburtstag wird er in die psychiatrische Klinik gerufen, in der seine Mutter seit seiner Kindheit lebt. Sie eröffnet ihm, dass sein Vater, von dem er dachte, er sei tot, tatsächlich noch am Leben sei. Und nicht nur das, er kennt auch das Geheimnis hinter Nicks Gabe. Also macht Nick sich zusammen mit seinem besten Freund Ryan und seiner Freundin Eve auf die Suche nach ihm. Die Spur führt zu einer abgelegenen, verlassenen Villa, die in einer Stadt liegt, die auf keiner Karte zu finden ist. Nick kennt die Villa aus Kindheitsträumen...

Einige Jahrzehnte sind seit den Ereignissen des ersten Teils vergangen. Nun verschlägt es die Halbvampirin Rayne in den "Wilden Westen"? nach Deliverance, wohin auch gerade ein Journalist der Chicago Chronicle, Newton Pyles, reiste um spannende Geschichte über Duelle zweier Cowboys erzählen zu können. Allerdings muss er schnell feststellen, dass es hier nicht wild, sondern absolut langweilig zugeht. Nur die nächste Woche endlich fertiggestellte Eisenbahnlinie sorgt für Interesse, an der momentan noch eifrig gearbeitet wird.Alles ändert sich, als der Vampir Billy the Kid mit seiner Gefolgschaft in der Stadt einmarschiert, einen Teil der Bewohner in Vampire verwandelt und deren Kinder als Geisel nimmt. Die bald mit dem Zug ankommenden Reisenden sollen dazu dienen, dass er sich nach und nach eine ganze Vampirarmee aufbauen kann. Sein Vorhaben gerät allerdings gehörig in Bedrängnis, als Rayne ankommt und Billy den Kampf ansagt...

Als Alice in einem Labor der Umbrella Corp. aufwacht ist sie mit dem T-Virus infiziert. Doch statt zu einem Zombie zu mutieren ist sie stärker, schneller und ihre Sinne sind außergewöhnlich scharf.Ausgerüstet mit diesen biogenetischen "Optimierungen" versucht Alice, zusammen mit der abtrünnigen Umbrella Agentin Jill, im verwüsteten Raccoon City zu überleben und der Stadt, den hungrigen Untoten, sowie Umbrella Soldaten zu entkommen. Wäre da nicht der Super-Mutant Nemesis...